Nakkefold og næseben - prænatal screening for Downs syndrom

Risikoen for af få et barn med Downs syndrom tiltager med kvindens alder, og i Danmark har man valgt, at kvinder ≥35 år tilhører en risikogruppe, og alle gravide i denne aldersgruppe tilbydes derfor en moderkage- eller fostervandsprøve.

Prævalensen af Downs syndrom er ca. 12-13 pr. 10.000 fødsler hos gravide uden nogen form for prænatal diagnostik. Dette svarer til, at der ville fødes 85 børn med Downs syndrom om året i Danmark, hvis der ikke blev tilbudt prænatal diagnostik.

I Danmark diagnosticeres ca. 46 fostre med Downs syndrom pr. år ved UL-scanning, og der fødes ca. 60 børn med Downs syndrom om året. Forskellen i det forventede antal fødte børn med Downs syndrom og fostre med Downs syndrom skyldes, at en tredjedel af fostrene med Downs syndrom vil dø intrauterint efter 12. graviditetsuge. Dette medfører en hyppighed af Downs syndrom på 1:800-1.000 levendefødte børn i Danmark. Hvis alle kvinder ≥35 år tog imod tilbudet om invasiv prænatal diagnostik, ville kun 20% af fostrene med Downs syndrom blive fundet, og 80% ville blive født af yngre kvinder (1). Der er derfor et behov for at udvikle en hurtig og sikker screeningsmetode til kvinder under 35 år.

Der findes for øjeblikket flere metoder til screening for Downs syndrom og misdannelser. Ved en falsk positiv-rate på 5% giver en screening alene på baggrund af kvindens alder en sensitivitet på 30% for at finde fostre med Downs syndrom. Sensitiviteten stiger til 60-70% ved en kombination af moderens alder og en andentrimester-tripeltest. Ved en kombination af maternel alder og nakkefoldsscanning, som foregår mellem en gestationsalder på 11 uger og 13 uger og seks dage, er der en sensitivitet på 75% for at finde fostre med Downs syndrom. Man kan også foretage en integreret test med måling af nakkefold og pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) i første trimester samt måling af frit humant chorio-gonadotropin (β-HCG), alfa-føtoprotein (AFP), ukonjugeret østriol (uE) og inhibin A i andet trimester (2). Ved denne kombination af undersøgelser fås en sensitivitet på 94% ved en falsk positiv-rate på 5%.

En ny screeningsmetode er for nylig blevet offentliggjort (3). Ved denne screeningsmetode foretager man nakkefoldsscanning og kombinerer fundet med, om fosteret har et synligt næseben eller ej. Ved denne undersøgelsesmetode er sensitiviteten for at finde et foster med Downs syndrom 86%, og falsk positiv-raten er kun 1% (3, 4).

For alle de nævnte test gælder, at kvinden ved et positivt resultat bliver tilbudt en invasiv diagnostisk prøve. Denne prøve har en risiko på 0,5-1% for abort. Det er derfor selvfølgelig ønskværdigt at have en lille falsk positiv-rate.

Screening for Downs syndrom ved nakkefoldsscanning

Omkring 1992 foretog man de første screeningsundersøgelser med henblik på at diagnosticere Downs syndrom på basis af øget nakkefold hos fosteret. Disse undersøgelser foregik fra 9. til 14. gestationsuge (5). Nakkefolden eller fortykkelsen måles ved enten abdominal- eller vaginalscanning. Fosteret skal være i en position, hvor crown-rump-length (CRL) kan måles nøjagtigt. Herefter måles afstanden mellem ydersiden af os occipitalis og indersiden af huden.

I mange arbejder benyttes en fikseret cut-off -grænse til måling af nakkefolden (6). Fordelen ved denne metode er, at man uden dataprogram kan afgøre, om fosteret tilhører en risikogruppe. Ulempen er, at fosteret har en naturlig tiltagende nakkefold med alderen, og man må derfor indskrænke perioden, hvor man kan foretage en risikoberegning.

I andre arbejder benyttes en risikoudregning ud fra maternel alder, nakkefold og gestationsalder. Man har med en risiko ≥1:300 opnået en sensitivitet på 81-87% (7, 8). Der er ikke fundet korrelation mellem øget maternel alder og øget nakkefold.

Valget af, ved hvilken størrelse nakkefolden skal defineres som patologisk, er vigtig for både sensitiviteten og falsk positiv-raten. Dette er belyst i et arbejde fra 1995 (6), hvor man vurderede sensitiviteten og falsk positiv-raten ved en nakkefold på henholdsvis 2,5 mm og 4 mm. Man fandt samme sensitivitet, men forskellig falsk positiv-rate som udtryk for, at der blev fundet det samme antal fostre med Downs syndrom.

Hvis man sammenligner en cut-off -grænse på 2,5 mm (7) med en cut-off -grænse på 3 mm (9), begge i en population af uselekterede gravide kvinder, ser man også her en bedre sensitivitet ved en lavere cut-off- grænse, men med en uventet lavere falsk positiv-rate hos E Hafner et al (Tabel 1 ).

Forskellen i sensitivitet ved en fikseret cut-off- grænse og en gestationsalderafhængig cut-off- grænse ses i Fig. 1 . Resultaterne er fra arbejderne i Tabel 1. Her findes, at en gestationsalderafhængig cut-off -grænse giver den højeste sensitivitet hos unge kvinder. Hvis man vil benytte nakkefoldsscanning som screeningstest for kvinder under 35 år, vil den gestationsalderafhængige cut-off -metode således være den mest ideelle. Alle større centre internationalt er gået bort fra en fikseret cut-off- grænse.

Nakkefoldsscanning og maternel biokemisk markør for Downs syndrom

Kombinationen af nakkefoldsscanning og serumscreening med biokemisk markør kan ske på utallige måder. For de fleste gælder, at der ses en øget sensitivitet i forhold til en af disse test alene eller en test i kombination med kvindens alder.

Man har undersøgt mange forskellige biokemiske markører, og der er stor forskel i detektionsraten ved de forskellige markører. Dette viser et arbejde af Haddow et al (10), hvor fem serummarkører blev undersøgt. Man fandt en detektionsrate på 17% for alfa-føtoprotein, 4% for ukonjugeret østriol, 29% for HCG, 25% for frit beta-HCG og 42% for PAPP-A. I dette arbejde kombinerede man ikke nakkefoldsscanningen med de biokemiske markører.

Audibert et al har i sit arbejde valgt at definere en nakkefold som abnorm ved ≥3 mm fra uge 10 til uge 14, og for de biokemiske markører i uge 14-18 var risikogrænsen ≥1:250. I dette arbejde var de biokemiske markører HCG og alfa-føtoprotein. Ved en falsk rate på 5% fandtes en sensitivitet for kombinationen af biokemisk markør og nakkefoldsscanning på 90% mod 75% for nakkefoldsscanning alene og 60% for serumscreeningen med biokemisk markør alene. Antalle t af fostre med Downs syndrom, der havde en øget nakkefold og en positiv serumscreening, fandtes at være fire ud af fem.

N.J. Wald (2) har i en artikel fra 1999 kombineret maternel serumscreening i første og andet trimester og nakkefoldsscanning i kombination med maternel alder i en integreret test og har ved en falsk positiv-rate på kun 0,9% fået en sensitivitet på 85%. Ved en falsk positiv-rate på 5% fås en sensitivitet på 94%.

Nakkefoldsscanning og næseben

I 1986 udkom et af de første arbejder, hvor man ved UL-scanning havde set på fosterets profil og ansigt med henblik på malformationer eller abnormiteter.

En lille næse med hypoplasi eller manglende næseben kan ses ved mange genetiske tilstande hos nyfødte, men er typisk ved Downs syndrom. De etniske forskelligheder må også tages i betragtning ved vurdering af næsens størrelse. Næsebenet kan ses ved UL-scanning allerede fra 11 fulde uger. Hos normale kaukaside fostre vokser næsebenet fra 4 mm i 14. gestationsuge til 12 mm i 35. gestationsuge. I et nyere arbejde har man scannet 701 fostre i 11.-14. gestationsuge, alle de gravide var henvist til moderkageprøve på grund af stor nakkefold hos fostrene. Scanningen blev foretaget før moderkageprøven med henblik på at se næsebenet. Fosterets profil kunne ses hos alle fostre. Ved moderkageprøven fandtes, at 59 fostre havde Downs syndrom. Næsebenet kunne ikke ses ved UL-scanning hos 43 (73%) fostre med Downs syndrom. Kun tre (0,5%) ud af 603 fostre med normale kromosomer manglede næsebenet. Manglende næseben øgede således risikovurderingen, som blev fundet ved nakkefoldsscanningen med en faktor 140. Hvis man kunne se et næseben, faldt risikoen med en faktor 4 (3).

Ved at benytte en gestationsalderafhængig nakkefoldsmåling i kombination med moderens alder og samtidig detektere, om der fandtes et næseben eller ej, steg sensitiviteten fra 57% til 86% ved en fikseret falsk positiv-rate på 1%. Ved en falsk positiv-rate på 5% ville sensitiviteten stige fra 75% til 93% (Tabel 2 ).

Konklusion

Ciceros arbejde (3) er udført på fostre i første trimester med stor nakkefold og støtter kun de mere end 150 år gamle iagttagelser af, at nyfødte med Downs syndrom ofte ser ud til at have for stor hud og en flad næse. Der er ikke noget, der umiddelbart tyder på, at resultatet vil være anderledes i en uselekteret gruppe.

Prænatal screening med UL-scanning med måling af nakkefold og identifikation af fosterets næseben er en effektiv og hurtig metode til at finde fostre med risiko for Downs syndrom. Risikoen kan estimeres ved en UL-scanning, og kvinden kan få svaret med hjem med det samme. Cicero fandt at ved at tilføje vurdering af næsebenet og benytte en risiko-cut-off på 1:250 (svarende til en 35-årigs risiko for at have et foster med Downs syndrom i gestationsalder 12 uger) vil sensitiviteten stige fra 75% til 91% med et samtidig fald i falsk positiv-rate fra 7% til 2,7%. Dette vil betyde, at 4,3% færre raske kvinder vil blive tilbudt et invasivt indgreb, og hermed vil der være færre raske fostre, der dør som følge af indgrebet.

Den integrerede test kunne være et alternativ set ud fra detektionsraten, men kun ganske få gravide vil kunne acceptere i første trimester at få at vide, at fosterets risiko er forhøjet ved nakkefoldsscanning og derefter afvente svar på en blodprøve.

Med UL-scanning med måling af nakkefold og næseben kan man med det samme finde fostre i risikogruppe, og undersøgelsen kan med fordel tilbydes gravide i gruppen under 35 år, hvor den største del af fostre med Downs syndrom fødes. Denne gruppe kvinder får sædvanligvis ingen prænatal diagnostik. Hvorvidt man også skal tilbyde kvinder på 35 år og derover nakkefolds/næsebensscanning af fostrene må være en individuel beslutning. Alderen er en meget vægtig parameter i risikoberegningen, når man er ældre end 37 år, og man må være varsom med at fratage de ældre gravide retten til invasiv diagnostik.

Lillian Skibsted , Ultralydklinikken 4023, JMC, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

Antaget den 7. februar 2003.

H:S Rigshospitalet, Ultralydklinikken 4023.

Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens ti numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatterne.