Når lægemidler udløser lupus i huden

Lupus erythematosus (LE) er betegnelsen for en række sygdomme, der kendetegnes ved autoimmunitet over for bl.a. DNA. LE kan udløses af lægemidler og betegnes så lægemiddelinduceret LE (DILE) [1, 2]. DILE defineres som et lupuslignende syndrom, der har relation til brug af et specifikt lægemiddel. Der findes ingen diagnostiske kriterier for DILE, men tilstanden er kendetegnet ved, at symptomerne remitterer ved seponering af det pågældende lægemiddel [1, 3]. DILE kan klinisk og serologisk ligne idiopatisk lupus, enten i form af systemisk lupus erythematosus (DI-SLE) eller kutan lupus erythematosus (DI-CLE), hvor der ved sidstnævnte som oftest er symptomer, der ligner subakut CLE (DI-SCLE) [3, 4] (Figur 1). I Tabel 1 vises en skematisk oversigt over den anvendte LE-terminologi.

Man har kendt til DI-SCLE siden 1985, og tilstanden anerkendes i stigende grad. I løbet af de seneste tre årtier er adskillige lægemidler blevet associeret til produktion af autoantistoffer og udvikling af kliniske lupuslignende symptomer. Som oftest drejer det sig om antihypertensiva, herunder thiaziddiuretika, calciumantagonister og angiotensinkonverterende enzym-hæmmere, terbinafin, protonpumpehæmmere (PPI), kolesterolsænkende midler og kemoterapeutika [5-10]. Lægemiddelinduceret kronisk kutan LE ses i sjældne tilfælde udløst af antimetabolitten fluoruracil, nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, pantoprazol samt tumornekrosefaktor alfa-hæmmende præparater såsom adalimumab og infliximab [11].

I denne artikel vil vi på baggrund af den foreliggende litteratur give et overblik over de lægemidler, der oftest inducerer DI-SCLE. Yderligere beskrives, hvordan man håndterer problemet, og om det i forebyggende øjemed kan forudsiges, hvilke patienter der potentielt vil kunne udvikle DI-SCLE.

LÆGEMIDDELINDUCERET LUPUS I HUDEN

Da Reed et al i 1985 beskrev lægemiddelinduceret lupus i huden, omhandlede artiklen fem tilfælde af hydrochlorthiazid (HCTZ)-udløste reaktioner hos patienter, der ikke tidligere havde haft symptomer på hverken systemisk eller kutan lupus [12]. Ud over fundet af SCLE-læsionerne blev det observeret, at disse remitterede spontant ved seponering af HCTZ. Yderligere fandt man, at reeksponering for HCTZ fremprovokerede nye SCLE-læsioner, hvilket bekræftede hypotesen om lægemiddelinduceret hududslæt. Histopatologisk og serologisk kunne man ikke adskille disse tilfælde af DI-SCLE fra idiopatisk SCLE. Sidstnævnte tilstand blev første gang beskrevet i 1979 af Sontheimer et al som en variant af CLE, der klinisk viser sig i form af erytematøse, annulære polycykliske eller papuloskvamøse eruptioner, som primært er lokaliseret til soleksponerede områder på bryst, øvre ryg, skuldre og overekstremiteternes ekstensorsider [13]. Serologisk forbindes idiopatisk SCLE med fund af anti-Ro/Sjögrens syndrom A (SSA)-antistoffer, som påvises i ca. 80% af tilfældene [13-15]. Anti-Ro/Sjögrens syndrom B (SSB) og antihistonantistoffer (AHA) kan også påvises, men mindre hyppigt end anti-Ro/SSA. Blandt patienter med SCLE udviser 85% fotosensitivitet, ligesom der er påvist en association med bestemte HLA-haplotyper (HLA-DR2/DR3), hvilket også ses ved DI-SCLE [12, 16]. DI-SCLE kan udvikles de novo eller være en forværring i hudsygdommen hos patienter med kendt CLE. Til dato er mere

end 50 forskellige lægemidler blevet koblet til DI-SCLE [2, 5, 15].

I Tabel 2 vises en oversigt over lægemidler, som er associeret til DI-SCLE. Ætiologien og patogenesen bag DI-SCLE er til dato ikke fuldt klarlagt. Sontheimer et al diskuterer det faktum, at de fleste lægemidler, som er associeret til sygdommene, medfører øget lysfølsomhed [17]. Det udløsende lægemiddel kan således medføre en øget lysfølsomhed, som inducerer hudlæsioner via et isomorft respons hos prædisponerede individer [18].

Epidemiologi

Debutalderen ved DI-SCLE er højere end ved den idiopatiske variant, hvilket sandsynligvis kan tilskrives brugen af de lægemidler, der udløser sygdommen, f.eks. antihypertensiva, der oftest ordineres til ældre patienter. Man kender ikke den eksakte prævalens af DI-SCLE, men man har tidligere estimeret, at 6-20% af SCLE-tilfældene er relateret til brug af lægemidler [15, 19-21]. Nyere studier tyder dog på, at dette skøn kan være i underkanten. I et svensk studie fandt man, at 71% af de undersøgte patienter med SCLE var blevet behandlet med et lægemiddel, der var associeret til DI-SCLE, seks måneder før diagnosen blev stillet [2]. Incidensen af CLE i Danmark er 2,74/100.000, estimeret ud fra 2.380 patienter, som blev diagnosticeret med CLE i perioden 1998-2013 [22]. Langt størstedelen af de kasuistikker og caseserier, der er publiceret om CLE og DI-SCLE, omhandler patienter af kaukasid race [23].

Kliniske tegn og håndtering af lægemiddelinduceret subakut kutan lupus erythematosus

På trods af den svært differentierbare kliniske forskel på DI-SCLE og idiopatisk SCLE tyder resultaterne af flere studier på, at hudlæsionerne ved DI-SCLE er mere udbredte på kroppen og ofte involverer underekstremiteterne, hvilket sjældent ses ved idiopatisk SCLE [4, 10]. Derudover synes bulløse/erosive og erythema multiforme (EM)/toksisk epidermal nekrolyse (TEN)-lignende læsioner at forekomme hyppigere ved DI-SCLE end ved idiopatisk SCLE [1, 5].

I Tabel 3 vises en skematisk oversigt over forskellene mellem idiopatisk SCLE og DI-SCLE. Ca. 50% af patienterne med DI-SCLE opfylder mindst fire kriterier for systemisk lupus, men der ses sjældent betydende systemiske påvirkninger [1]. Tiden fra introduktion af lægemidlet til fremkomst af hududslæt varierer fra dage til år, hvilket gør den diagnostiske proces udfordrende [5, 24]. Ligeledes varierer remissionstiden ved seponering af lægemidlet betragteligt (fra en uge til otte måneder) og afhænger ikke kun af præparatets halveringstid [15, 24].

Behandlingen af DI-SCLE er som regel relativt simpel og består i præparatseponering, hvis patienten kun er i behandling med ét DI-SCLE-associeret lægemiddel. Hvis patienten er multimedicineret, må der laves en risikovurdering, og foretages seponering og substituering af de nødvendige lægemidler. Foruden lægemidler som inducerende faktor er der dokumentation for association til andre miljøpåvirkninger såsom rygning og sollys [24, 25]. DI-SCLE er en reversibel tilstand, men det kan som nævnt tage lang tid, inden hudlæsionerne er helt i ro. Ud over lokalsteroid kan systemisk immundæmpende behandling og evt. hydroxychloroquin anvendes til voldsomme og langvarige udbrud. Solprofylakse spiller en vigtig rolle i behandlingen af DI-SCLE og bør tilrådes til alle patienter.

DISKUSSION

I en tid, hvor udvikling og introduktion af nye lægemidler sker med høj hastighed, er det nødvendigt at gøre sig bekendt med de bivirkninger, der ses i nogle patientgrupper. Ved gennemgang af data for DI-SCLE må det erindres, at tilstanden dokumenteres hyppigere nu end for ti år siden [2]. Traditionelt har man forbundet DILE med en SLE-lignende tilstand, som er karakteriseret ved multiorganinvolvering og systemiske symptomer som myoartralgier, serositis, feber, vægttab samt positiv immunserologi for AHA og i mindre grad udslæt i huden [18, 26]. I dag ser vi dog hyppigere et andet klinisk billede, som er domineret af hudlæsioner og samtidig tilstedeværelse af anti-Ro/SSA-antistoffer [18, 27]. Desuden er lægemidlerne, som man har fundet at være associeret til DI-SCLE, med få undtagelser forskellige fra dem, der er associeret til DI-SLE [28]. Dette tyder på, at DI-SLE og DI-SCLE har forskellige sygdomsmekanismer og bør anskues uafhængigt af hinanden. På baggrund af denne erkendelse er det nødvendigt at være opmærksom på patienter med disse lidelser. Vigtigheden og nøglen til diagnostisk og terapeutisk succes ved DILE ligger i kendskabet til de kliniske forskelle, kendskabet til de lægemidler, der er fundet at være associeret til tilstanden, og grundigheden i medicinanamnesen. Yderligere kompliceres korrekt identifikation af DI-SCLE af stor variation i latenstiderne mellem forskellige lægemidler. Nogle lægemidler har en latenstid på uger, før der opstår hududslæt, andre på flere år. Dette betyder, at nyopståede hudlæsioner godt kan skyldes et lægemiddel, der har været administreret gennem flere år. Endnu engang må der lægges vægt på vigtigheden af medicinanamnese og -sanering. Hvis det er muligt, bør ethvert lægemiddel, som er associeret til DI-SCLE, seponeres fra patientens medicinliste.

Problemets omfang er ikke tilstrækkeligt belyst i litteraturen, og mange tilfælde forbliver sandsynligvis udiagnosticerede. Callen anslår, at de manglende diagnostiske kriterier kan medføre en vis fejl- og/eller underdiagnosticering [29]. Påstanden herom understøttes af to studier [2, 15]. For nuværende må vi være særligt opmærksomme på patienter, der har tendens til at reagere autoimmunt. Her bør klinikerne være opmærksomme på behandlingsvalget, særligt ved behandling med terbinafin, thiazider, antihypertensiva, kemoterapeutika og PPI, hvor der er fundet signifikant association til DI-SCLE [2]. Mistanken om DI-SCLE bør opstå, når patienterne har udbredt LE med bulløse/erosive og evt. EM/TEN-lignende hudforandringer. Disse observationer er bl.a. belyst i et dansk studie, hvor 18% af dem, der havde DI-SCLE, havde udslæt, som involverede underekstremiteterne, og 20% havde bulløse eller EM/TEN-lignende læsioner [15]. I samme studie fandt man, at 74% af patienterne med DI-SCLE havde anti-Ro/SSA-antistoffer, og 17% havde AHA. Hos patienter, som allerede har positiv autoimmunserologi med anti-Ro/SSA-antistoffer og AHA, bør man være særlig opmærksom i behandlingsperioden, når der ordineres risikolægemidler, og man bør overveje, om der kan anvendes alternative præparater, f.eks. H2-blokker eller antacida i stedet for PPI.

I fremtiden vil forskning forventeligt klarlægge patogenesen bag DI-SCLE, hvilket vil give en bedre forståelse af lidelsen og dermed mulighed for profylakse. Derudover vil det være relevant at se på, om stigningen i antallet af lægemidler, som er associeret til DI-SCLE, skyldes ændret brug af lægemidler, forskellige former for bias eller noget helt tredje. At brugen af lægemidler har betydning over tid, fremhæves i to nyere publikationer [15, 23]. Indtil 2009 var det primært forskellige antihypertensiva og terbinafin, som udløste DI-SCLE, mens der efterfølgende er sket en markant stigning i DI-SCLE, som er udløst af kemoterapi og PPI. Brugen af PPI i Danmark er steget mærkbart i det seneste årti, hvilket betyder skærpet opmærksomheden på DI-SCLE [5]. For at få klarlagt nogle af de nuværende ubekendte faktorer er der brug for flere populationsbaserede studier. Ved at henlede klinikerens opmærksomhed på lægemiddelinducerede tilfælde af lupus i huden og klarlægge udløsende faktorer samt sprede budskabet, vil der på længere sigt forhåbentlig skabes en bedre sygdomskontrol.

KORRESPONDANCE: Anette Bygum. E-mail: Anette.bygum@rsyd.dk

ANTAGET: 7. august 2018

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 8. oktober 2018

INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk