Natriuretiske peptider som hjertemarkører i klinisk praksis

Natriuretiske peptider (B-type natriuretisk peptid (BNP) og N-terminalt fragment (NT-proBNP) kan anbefales til screening for at udelukke diagnosen hjertesvigt hos patienter med symptomer, der er forenelige med hjertesvigt. I artiklen anbefales grænseværdier for BNP og NT-proBNP med høj sensitivitet og negativ prædiktiv værdi hos personer under 75 år, men med lavere sensitivitet hos ældre. Samtidig indeholder de natriuretiske peptider væsentlig prognostisk information. Ligeledes har måling af BNP/NT-proBNP muligvis en plads ved opfølgning af patienter med hjertesvigt.

Hjertemuskulaturen producerer og frisætter natriuretiske peptider til blodbanen. Peptidhormonerne stimulerer den renale salt- og vandudskillelse, øger blodkarrenes permeabilitet og virker samtidigt antagonistiske til en række vasokonstriktorer [1]. Hos raske individer syntetiseres atrialt natriuretisk peptid (ANP) og det strukturelt beslægtede B-type natriuretisk peptid (BNP) helt overvejende i atrierne. Ved hjertesygdom i ventriklerne opreguleres den ventrikulære ekspression af BNP-genet dog kraftigt, hvilket har medvirket til, at måling af især BNP i plasma har vundet størst indpas i klinisk praksis. Ved hjerteinsufficiens frigives der således store mængder BNP fra ventriklerne [2] (Figur 1 ). Det udløsende stimulus er stræk i kardiomyocytterne som følge af øget transmuralt tryk, kammerdilatation og væghypertrofi [3]. Under den normale biosyntese fraspaltes der desuden et N-terminalt fragment (NT-proBNP) fra propeptidet, som secerneres parallelt med BNP til blodbanen [4]. Halveringstiden for NT-proBNP i blodbanen anslås til at være længere end for BNP (henholdsvis ca. 120 og 20 minutter), hvorfor koncentrationen af NT-proBNP i plasma typisk er højere end BNP. Nye resultater har desuden vist, at BNP og NT-proBNP ikke er de eneste molekylære former i plasma, og at et ikkespaltet prohormon i stigende grad frigives ved svært hjertesvigt [5].

Nomenklaturen for de natriuretiske peptider er i dag præget af betydelig forvirring, hvilket kan give anledning til forvekslinger med fejlagtige kliniske beslutninger til følge. Koncentrationerne for de forskellige peptider har nemlig vidt forskellige beslutningsgrænser. Således er udtryk som N-pep, N-BNP, NTpBNP og NT-proBNP alle udtryk for bestemmelse af det N-terminale proBNP-fragment 1-76. BNP har også fået en række mere eller mindre forståelige navne, blandt andet C-BNP, BNP-32, B-type natriuretisk peptid og brain -natriuretisk peptid (det oprindelige). For overskuelighedens skyld har vi valgt at anvende udtrykkene BNP og NT-proBNP i denne oversigt.

BNP/NT-proBNP-måling i plasma har generelt en meget stærk prognostisk værdi, hvilket dels underbygger anvendelsen ved hjertesvigt, dels har ført til en forventning om BNP/NT-proBNP-måling som et nyt biokemisk værktøj ved risikovurdering og stratificering ved en række forskellige sygdomme. Aktuelt pågår der desuden et stort klinisk arbejde med den potentielle anvendelse af BNP/NT-proBNP-måling til optimering og titrering af den medicinske behandling af hjertesvigt.

Denne artikel opsummerer vores nuværende viden om BNP/NT-proBNP som hjertemarkør i klinisk praksis med fokus på det aktuelle grundlag for at implementere BNP/NT-proBNP-måling til screening for kronisk hjertesvigt i stabil fase og til screening for hjertesvigt ved akut åndenød.

Materiale og metoder

Artikler er primært udvalgt på baggrund af forfatternes viden om den aktuelle forskning suppleret med søgning i Medline (MeSH-terms: brain natriuretic peptide and diagnosis ). Ud fra dette har forfatterne udvalgt relevante artikler. De refererede artikler dækker et bredt spektrum af de vigtigste artikler på de pågældende områder.

Diagnostisk anvendelse
»Normale« værdier af B-type natriuretisk peptid/N-terminalt fragment

»Normalværdier« afhænger af den tilstand, der undersøges samt prævalensen heraf, idet forskellige tærskelværdier er nødvendige ved forskellige kliniske tilstande. Natriuretiske peptider er alders- og kønsafhængige med stigende koncentrationer hos ældre og hos kvinder [6]. Følgende normalværdier er øvre referenceværdier af NT-proBNP eller BNP, der med 95-97,5% sandsynlighed udelukker hjertesygdom. Hos yngre raske voksne vil 95% have BNP < 33 ng/l og NT-proBNP ≤ 84 ng/l [7]. Hos ældre raske mænd (≥ 60 år) vil 97,5%-percentilen af NT-proBNP være 172 ng/l og 225 ng/l hos kvinderne [8]. »Normalværdien« af BNP vil hos raske mænd og kvinder (≥ 60 år) være henholdsvis 50 ng/l og 54 ng/l (95%-percentil) [9].

Screening af patienter med mistænkt hjertesvigt

Hjertesvigt kan defineres som samtidig forekomst af symptomer, der er forenelige med hjertesvigt og nedsat hjertefunktion vurderet ved ekkokardiografi eller anden billeddannende teknik [10]. Man kan groft opdele hjertesvigt som forårsaget af systolisk og/eller diastolisk (nonsystolisk) svigt, hjerteklapsygdomme og arytmier. Den første gruppe er den største, og den vi klart ved mest om med hensyn til behandling. Det er også den sygdom, vi ved mest om med hensyn til BNP/NT-proBNP som plasmamarkører for diagnose og prognose.

For at kunne differentiere mellem årsagerne til åndenød er det essentielt for begge markører, at koncentrationerne ikke stiger selv ved svær lungesygdom undtaget betydende pulmonal hypertension og lungeemboli [11]. Flere undersøgelser viser samstemmende, at systolisk hjertesvigt i praksis er udelukket, hvis BNP/NT-proBNP-koncentrationerne er normale [11-13], dog med forbehold for at koncentrationerne kan være normaliserede hos patienter, som er i optimal medikamentel behandling for kronisk hjerteinsufficiens og nedsat systolisk venstre ventrikel-funktion

Hos patienter, der er henvist til ekkokardiografi fra primærsektoren på grund af symptomer, som er forenelige med hjerteinsufficiens, har en NT-proBNP-koncentration over ca. 125 ng/l (15 pmol/l) en specificitet på 50% og en sensitivitet på 94-100% for objektivt bestemt kardial dysfunktion [11] og systolisk dysfunktion [13]. Den høje sensitivitet medfører, at der blot er en lille risiko for at overse en patient med hjertesvigt, hvilket er centralt for en god screeningsmetode. I disse undersøgelser kunne man udelukke h jertesvigt hos 38% af de henviste med mistænkt hjertesvigt alene ved hjælp af en normal BNP/NT-proBNP-koncentration. Antallet af billeddiagnostiske undersøgelser (ekkokardiografi) kan derved reduceres med ca. 40%. Dette er en betragtelig besparelse ved den nuværende pris på ca. 150 kroner pr. plasmaanalyse. Et problem er de stigende værdier af BNP/NT-proBNP med alderen, specielt efter ca. 75 år. Anvendelsen af ovenstående grænse vil føre til en for lav specificitet (og dermed føre til for mange undersøgelser) hos ældre. I ventetiden på fremkomsten af aldersspecifikke grænseværdier kan det derfor anbefales at anvende en højere grænseværdi hos ældre, selv om dette vil føre til en lavere sensitivitet end nævnt ovenfor. Der er ikke konsensus om grænseværdien for BNP ved screening for systolisk svigt hos patienter med symptomer, der er forenelige med hjertesvigt. I litteraturen anbefales værdier mellem 20 og 100 ng/l, og producenterne anbefaler generelt (for) høje værdier. I et enkelt arbejde [12] med undersøgelse af såvel BNP og NT-proBNP findes, at en BNP-værdi på 30 ng/l svarer til en NT-proBNP-værdi på 125 ng/l. Ved analyse af ca. 5.000 personer med tilgængelig NT-proBNP og ekkokardiografi, hvoraf 18% har systolisk dysfunktion, er der i et endnu upubliceret materiale (Hildebrandt et al ) foreslået følgende diskriminationsværdier for systolisk dysfunktion: < 50 år: 50 ng/l, 50-75 år: 75 ng/l og > 75 år: 250 ng/l. Ved at anvende disse opnås sensitivitet på ca. 95% (højst hos de yngste) med en rimelig specificitet på over 50%. Desværre findes der ikke nogen fælles standard blandt de forskellige kommercielle assays til måling af BNP. De forskellige assays er ikke helt sammenlignelige, og derfor kan de anbefalede grænseværdier kun være vejledende. For NT-proBNP kan de forskellige assays medføre en variation på 20% og for BNP på op til 40% [14]. De anbefalede værdier i denne artikel er baseret på et assay fra Roche Diagnostics .

Ovenstående gælder systolisk hjertesvigt, mens vores viden om nonsystolisk/diastolisk hjertesvigt er mere sparsom, især på grund af manglende guldstandarder for diagnosen diastolisk hjertesvigt. Fra den publicerede litteratur synes plasmakoncentrationerne af BNP/NT-proBNP at være lidt lavere ved diastolisk hjertesvigt end ved systolisk svigt, men moderat til svære diastoliske abnormiteter overses ikke ved screening [15, 16].

Adskillige undersøgelser har vist en stærk prognostisk værdi af BNP/NT-proBNP-måling ved både let og svær hjertesvigt [17]. I de fleste undersøgelser er den prognostiske værdi væsentlig stærkere end traditionelle risikomarkører ved denne sygdom, herunder også New York Heart Association (NYHA)-klassifikationen og venstre ventrikels uddrivningsfraktion. Denne stærke prognostiske værdi støtter den ovennævnte anvendelse til screening, idet en forhøjet værdi taler for at undersøge patienten nærmere for at finde en potentielt reversibel, kardial årsag, eller for at intensivere behandlingen. Der foreligger dog ingen randomiseret undersøgelse til understøttelse for denne strategi.

For ikkeindlagte patienter anbefaler vi:

• At BNP/NT-proBNP-plasmamåling bruges til primær screening hos patienter med mistænkt hjertesvigt på baggrund af symptomer, og at patienter med værdier over beslutningsgrænsen generelt udredes med billeddiagnostiske metoder (Figur 2 ).

• At BNP/NT-proBNP-plasmamåling bør overvejes hos asymptomatiske patienter med høj risiko for hjertesvigt på grund af iskæmisk hjertesygdom, elektrokardiogram (EKG) med Q-takker, eller venstresidig grenblok - hvis ekkokardiografi ikke er let tilgængelig. Normale værdier vil stort set udelukke nedsat venstre ventrikel-systolisk funktion.

• At anvende følgende grænseværdier for NT-proBNP ved screening for systolisk hjertesvigt hos personer: < 50 år: 50 ng/l, 50-75 år: 75 ng/l og > 75 år: 250 ng/l.

• For BNP-koncentrationen i plasma har der været tvivl om grænseværdien, men formentlig skal beslutningsgrænsen hos personer ≤ 75 år være 30 ng/l /9 pmol/l, og > 75 år 100 ng/l / 30 pmol/l for at udelukke systolisk hjertesvigt.

• At BNP/NT-proBNP-plasmamåling indtil videre er unødig hos patienter med andre oplagte grunde til ekkokardiografi: f.eks. svær mislyd, utvivlsomme tegn på lungestase, og akut myokardieinfarkt.

• At det bør fremhæves, at BNP/NT-proBNP-plasmamåling aldrig kan stå alene, men skal indgå i vurderingen sammen med anamnese, objektiv undersøgelse, hjertestetoskopi og EKG.

Disse anbefalinger stemmer generelt overens med anbefalinger fra Det Europæiske Kardiologiske Selskab (ESC) [10] og National Academy of Clinical Biochemistry [18].

Vi fraråder:

• Anvendelse af grænseværdier på 400 ng/l for NT-proBNP og 100 ng/l for BNP, som anbefalet i nylige kliniske retningslinjer fra en arbejdsgruppe under ESC [19], vil give uacceptabelt lave negative prædiktive værdier for yngre personer og føre til, at mange patienter med hjertesvigt overses. Disse grænseværdier kan derfor kun anbefales hos personer over 75 år.

Screening af asymptomatiske risikopatienter

En screening af befolkningen med BNP/NT-proBNP efterfulgt af ekkokardiografi ved forhøjede værdier for at finde personer med asymptomatisk venstre ventrikel-dysfunktion er ikke omkostningseffektivt pga. den lave forekomst af sygdommen [20]. Hvis man derimod ser på patienter med diabetes eller kendt iskæmisk hjertesygdom (og muligvis patienter med hypertension), hvor forekomsten af hjertesvigt er væsentligt højere, stiger omkostningseffektiviteten betragteligt [20]. Der er dog på nuværende tidspunkt ikke tilstrækkelig evidens for anvendelsen af denne type screening.

Faldgruber

BNP/NT-proBNP-koncentrationerne i plasma stiger med alderen, også hos tilsyneladende hjerteraske [21]. Baggrunden kan være reelle aldersbetingede forandringer eller en mere generel degeneration af hjertet, der kan give anledning til »falsk positive« værdier i diagnostiske sammenhænge. Det diskuteres aktuelt, om grænseværdierne for screening af symptomatiske patienter bør være aldersrelaterede. BNP/NT-proBNP-koncentrationerne stiger desuden med faldende nyrefunktion, men først i betydende grad ved serumkreatininværdier over 200 mikromol/l. Koncentrationerne er også væsentligt højere hos kvinder end mænd (2-3 fold) [22] og lavere ved overvægt. Disse forhold spiller dog næppe en større rolle for den kliniske anvendelse til screening med de aktuelle beslutningsgrænser. I det tidligere nævnte upublicerede materiale af Hildebrandt et al var der ingen diagnostisk fordel ved forskellige diskriminationsværdier for mænd og kvinder. Endelig er koncentrationerne forhøjede ved venstre ventrikel-hypertrofi [23] og atrieflimmer [24]. Til patienter med aortastenose kan stigende værdier af BNP/NT-proBNP måske være med til at forudse, hvornår aortastenosen bliver betydende [25], mens vi endnu ikke har tilstrækkelig viden ved de øvrige klapsygdomme og lettere grader af aortastenose.

BNP/NT-proBNP-koncentrationerne ændres ved medicinsk behandling. BNP/NT-proBNP falder ved behandling med angiotensinkonverterende enzym-hæmmere, angiotensin II-antagonister [26], diuretika [27] og spironolakton [28]. Koncentrationerne stiger formentlig i opstartsfasen af betablokkerbehandling, o m end både stigninger og fald er beskrevet [29, 30]. BNP/NT-proBNP-måling har derfor størst diagnostisk præcision hos den ubehandlede patient med symptomer på hjerteinsufficiens. Det bør her nævnes, at vi endnu ikke kender til de sandsynlige effekter af andre typer medicin, herunder behandling for diabetes, thyroideasygdomme og kroniske inflammatoriske tilstande.

Diagnostik ved akut, indlæggelseskrævende dyspnø

Ved primær vurdering af patienter med akut opstået åndenød har BNP/NT-proBNP-måling vist sig særdeles nyttig til udelukkelse af en eventuel kardial årsag. Grænseværdierne diskuteres fortsat, men aktuelt anbefales 100 ng/l (33 pmol/l) for BNP [31] og 300 ng/l (38 pmol/l) for NT-proBNP [32]. Anvendelse af disse værdier medfører en diagnostisk sensitivitet på ca. 90% og en specificitet på ca. 75%, og risikoen for at overse en kardial årsag til akut åndenød er således moderat. Ved anvendelse af en højere grænse for »oplagt« kardial årsag kan populationen inddeles i tre grupper: En med meget stor sandsynlighed for kardial årsag, en gruppe med lille sandsynlighed for kardial årsag, og en intermediær gruppe, som bør undersøges nærmere. Generelt anbefales (sub)akut ekkokardiografi i grupperne med stor og intermediær risiko for kardial årsag, og kun i tvivlstilfælde i gruppen med lav risiko. Dette vil spare ca. 40% af ekkokardiografierne og samtidig sikre en hurtigere visitation. Et forslag til anvendelse (udarbejdet efter [26]) ses i Figur 3 .

Testen kan vise sig værdifuld til diagnostik af patienter, der indlægges med akut opstået åndenød. Specielt hvor lægen ønsker at udelukke en primært kardial udløsende årsag til åndenøden og på afdelinger, der ikke har umiddelbar adgang til ekkokardiografi. Det skal her bemærkes, at beslutningsgrænserne for BNP/NT-proBNP-koncentrationerne i den akutte situation formentlig ligger ca. tre gange højere end grænseværdierne hos patienter med mistænkt kronisk hjertesvigt i primærsektoren.

Diagnostik ved andre tilstande

BNP/NT-proBNP-koncentrationerne er relateret til massen af venstre ventrikel [23], men de kan ikke anvendes som paraklinisk mål for denne på grund af stor usikkerhed ved begge metoder. Styrken ligger generelt i den prognostiske værdi som risikomarkør ved hypertension [33]. På nuværende tidspunkt er der dog ingen sikker indikation for anvendelse af BNP/NT-proBNP-måling ved essentiel hypertension.

Anvendelse som risikomarkør

Ved en lang række andre tilstande end hjertesvigt er der efterhånden evidens for BNP/NT-proBNP-måling som et stærkt prognostisk værktøj og dermed risikomarkør. Dette ses ved så forskellige tilstande som den uselekterede befolkning [34], arteriel hypertension [33], diabetes mellitus [35], kronisk iskæmisk hjertesygdom [36], akut koronar syndrom [37], lungeemboli [38] og akut iskæmisk apopleksi [39]. På nuværende tidspunkt er vores viden om de kliniske konsekvenser af fundene med denne risikomarkør endnu usikker, og aktuelt kan anvendelsen som risikomarkør ved andre tilstande end hjertesvigt ikke anbefales.

Monitorering/styring af behandlingen

En række medikamenter har, som tidligere omtalt, indflydelse på BNP/NT-proBNP-koncentrationerne. Et spændende aspekt, der aktuelt kun er belyst i få studier [40], men med en del studier på vej, er anvendelse af BNP/NT-proBNP til behandlingsmonitorering og styring af behandlingen ved kronisk hjertesvigt. Aktuelt kan dette ikke anbefales i klinisk praksis. I et stort dansk studie (NORTHSTAR) i det danske netværk for hjertesvigtsklinikker undersøges værdien af NT-proBNP-måling ved ambulant opfølgning af hjertesvigtspatienter som markør for forværring, før denne indtræder klinisk.

Konklusion

BNP/NT-proBNP-måling må betragtes som tilstrækkeligt evalueret til indførelse (blandt andet i almen praksis) som screeningstest ved begrundet mistanke om kronisk hjertesvigt og som supplement til omhyggelig stetoskopi og ekg. Ved akut åndenød er der ligeledes evidens for at anvende BNP/NT-proBNP-måling mhp. at udelukke akut hjertesvigt. Derudover har BNP/NT-proBNP-måling en meget stærk prognostisk værdi som risikomarkør hos udvalgte populationer, samt muligvis som screeningsredskab af asymptomatiske højrisikopatienter.

Karsten Tange Veien , Kardiologisk Afdeling, Vejle Sygehus, 7100 Vejle. E-mail: amtangev@ofir.dk

Antaget: 10. juni 2009

Først på nettet: 8. februar 2010

Interessekonflikter: Per Hildebrandt har modtaget honorar for rådgivning fra Firmaet Roche Diagnostics. Per Hildebrandt og Jens Peter Gøtze har modtaget honorar fra Bayer Healthcare for afholdte foredrag, og Per Hildebrandt, Olav Wendelboe Nielsen og Lars Køber har modtaget honorar fra Roche for afholdte foredrag.

1. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998;339:321-8.
2. Maeda K, Tsutamoto T, Wada A et al. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of high left ventricular end-diastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction. Am Heart J 1998;135:825-32.
3. Magga J, Vuolteenaho O, Tokola H et al. B-type natriuretic peptide: a myocyte-specific marker for characterizing load-induced alterations in cardiac gene expression. Ann Med 1998;30 Suppl 1:39-45.
4. Goetze JP. Biochemistry of pro-B-type natriuretic peptide-derived peptides: the endocrine heart revisited. Clin Chem 2004;50:1503-10.
5. Liang F, O'Rear J, Schellenberger U et al. Evidence for functional heterogeneity of circulating B-type natriuretic peptide. J Am Coll Cardiol 2007;49:1071-8.
6. Redfield MM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ et al. Plasma brain natriuretic peptide concentration: impact of age and gender. J Am Coll Cardiol 2002;40:976-82.
7. Daniels LB, Allison MA, Clopton P et al. Use of natriuretic peptides in pre-participation screening of college athletes. Int J Cardiol 2008;124:411-4.
8. Galasko GI, Lahiri A, Barnes SC et al. What is the normal range for N-terminal pro-brain natriuretic peptide? How well does this normal range screen for cardiovascular disease? Eur Heart J 2005;26:2269-76.
9. Wang TJ, Larson MG, Levy D et al. Impact of age and sex on plasma natriuretic peptide levels in healthy adults. Am J Cardiol 2002;90:254-8.
10. Swedberg K, Cleland J, Dargie H et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26: