Skip to main content

Naturlægemidler - evidens og lægemiddelinteraktioner i klinisk praksis

Thomas Klint Kistorp & Søren Bjørn Laursen

2. nov. 2005
13 min.


I artiklen gives en evidensbaseret oversigt over virkningen af naturlægemidlerne perikum, ginkgo, baldrian, hvidløg og ginseng. Naturlægemidlerne er hyppigt anvendt med betydelig evidens for virkning, hvilket dog ikke kræves før markedsføringstilladelse. Der fokuseres på lægemiddelinteraktioner og betydningen i klinisk praksis. Naturlægemidler kan fremkalde flere skadelige og utilsigtede reaktioner og forårsage eller medvirke til forekomsten af flere tilstande. Anbefaling for naturlægemidlernes præoperative seponering angives. For at belyse emnet yderligere, er det nødvendigt med øget opmærksomhed hos lægerne og indberetning af mistænkte lægemiddelinteraktioner og bivirkninger til Lægemiddelstyrelsens Bivirkningsnævn.

I årtusinder har mennesker anvendt lægeurter og -planter, og flere traditionelle lægemidler er udviklet fra planter (Fig. 1 ). Sædvanligvis har naturlægemidler lettere og færre uønskede virkninger end traditionelle lægemidler. Lægemiddelstyrelsens Bivirkningsnævn modtager årligt indberetning om ca. seks tilfælde af bivirkninger fra naturlægemidler. Den generelle indberetningsfrekvens er under en procent, fordi læger føler mindre tilskyndelse til indberetning, når behandlingen er iværksat af andre (personlig meddelelse). Artiklen søger at øge opmærksomheden omkring fem hyppigt anvendte naturlægemidler, som beskrives mhp. evidens og lægemiddelinteraktioner i klinisk praksis.

Naturlægemidler og kosttilskud

Naturlægemidler defineres som »lægemidler, hvis aktive indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen« (1). Før der gives en markedsføringstilladelse, kræves det, at den ansøgte indikation er velkendt og beskrevet ved gennemgang af den publicerede videnskabelige litteratur. Der kræves ingen evidens for virkning eller klinisk kontrollerede undersøgelser af præparatet. Den farmaceutiske industri har ikke økonomisk incitament til at foretage sådanne undersøgelser, idet patentbeskyttelse ikke er mulig. Lægemiddelstyrelsen stiller også krav til fremstillingen og kvaliteten af naturlægemidlerne mht. råvarer, specifikation og holdbarhedsdokumentation. Lægemiddelstyrelsen har per 1. oktober 2001 godkendt 179 naturlægemidler i Danmark.

Kosttilskud defineres som »et produkt, der uden at være et lægemiddel sælges som tilskud til den almindelige kost, og som ikke er et almindeligt levnedsmiddel« (1). Kosttilskud har intet med naturlægemidler at gøre og reguleres af Fødevaredirektoratet under Fødevareministeriet. Fødevaredirektoratet har netop forbudt kosttilskuddet Kava Kava (Piper methysticum ), som har en let sedativ og anxiolytisk virkning, pga. mulig CNS-påvirkning og leverskade. Men produkter, som købes på internettet, kan indeholde de samme bioaktive stoffer som naturlægemidler og dopingstoffer. Kosttilskud må ikke angive medicinsk virkning eller give indtryk af at være et lægemiddel. Myndighedernes krav i EU-landene til grænseværdier for vitaminer og mineraler i kosttilskud er forskellige.

Globalt er markedet for naturlægemidler i kraftig vækst. I USA er salget øget 20% årligt siden 1990'erne (2). Valide tal savnes for det danske marked, men Helsebranchens Leverandørforening udarbejdede i 2001 en trendanalyse på baggrund af 2.200 telefoninterview, som viste, at 60% af danskerne, hovedsageligt kvinder, jævnligt tager naturlægemidler og kosttilskud. Heraf spiser 44% det dagligt.

Litteratursøgning

Vi søgte i databaserne Cochrane Library 2001 og MEDLINE fra 1966 til august 2001 efter publicerede artikler, der omhandlede naturlægemidler. Søgeord inkluderede »herbs«, »herbal drugs«, »herbal medicines«, »adverse events«, »St. John's wort«, »Hypericum«, »Ginkgo biloba«, »Gingko biloba«, »Valerian«, »Garlic« og »Ginseng«. Fra referencelisterne i de indhentede publikationer fandt vi yderligere publikationer, der omhandlede naturlægemidler. Ingen abstracts eller upublicerede undersøgelser blev inkluderet. Den videnskabelige evidens er kategoriseret iht. Fig. 2 .

Perikum (Hypericum perforatum)

Drogen består af tørrede blomster fra St. Johns urt. Perikums aktive indholdsstoffer er bl.a. hypericiner, hyperforin og flavonoider og standardiseres oftest efter indholdet af hypericin. Virkningen i CNS skyldes hæmmet genoptagelse af neurotransmittere (3). Lægemiddelstyrelsen har godkendt perikum mod nedtrykthed, modløshed og tristhed. Et Cochrane-review af 27 klinisk kontrollerede undersøgelser viste, at perikum er mere effektivt end placebo og har samme effekt som lavdosis tricykliske antidepressiva til behandling af mild til moderat depression (4).

Perikum metaboliseres via cytokrom P450-systemet i tyndtarm og lever. Dette sker hovedsageligt via det dominerende enzym CYP3A4, som er ansvarligt for metabolismen af en lang række lægemidler. Perikum kan i varierende grad inducere CYP-enzymerne og dermed forårsage interaktion med lægemidler (3). Perikum øger omsætningen og kan svække virkningen af en række lægemidler som fx ciclosporin, digoxin, theophyllin, warfarin, p-piller og indinavir. Lave værdier af S-ciclosporin reducerer effekten hos organtransplanterede, og har ført til organrejektion (5-7). Lave værdier af S-digoxin skyldes perikums aktivering af intestinalt P-glykoprotein (8). Indtagelse af perikum og antikoagulantia af coumarintypen (warfarin, phenprocoumon) har medført fald i international normaliseret ratio (INR)(9). Interaktion mellem perikum og hiv-proteasehæmmeren indinavir kan føre til en lav S-indinavir med mulighed for resistensudvikling hos hiv-inficerede patienter (10). Perikum har evidens i kategori 1a ved mild til moderat depression, men ingen effekt ved svær depression, hvilket indebærer risiko for underbehandling (11). Der findes ikke evidens for virkning af behandling i mere end seks uger (4). Forsigtighed bør udvises ved anvendelse af perikum til patienter, der er i behandling med lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4 eller transporteres af P-glykoproteinet. Det bør overvejes at seponere perikum fem dage præoperativt pga. det store interaktionspotentiale, specielt hvor AK-behandling eller immunosupprimerende behandling iværksættes (12).

Ginkgo (Ginkgo biloba)

Ekstrakt af tempeltræets (Ginkgo biloba ) blade in deholder flavonglykosider og terpenlaktoner, som menes at være de aktive stoffer. Virkningsmekanismen er formentlig en hæmning af platelet activating factor (PAF) og en beskyttende effekt mod frie radikaler ved neuronal hypoksi (13, 14). Lægemiddelstyrelsens godkendte indikationer for ginkgo er nedsat blodomløb i benene og en række cerebrale symptomer (koncentrations- og hukommelsesbesvær, konfusion, træthed og svimmelhed) benævnt som cerebral insufficiens. En metaanalyse af ni klinisk kontrollerede undersøgelser viste bedring ved cerebral insufficiens og hæmning af demensprogression (15).

En metaanalyse af otte klinisk kontrollerede undersøgelser på patienter med claudicatio intermittens, viste en signifikant øgning af den smertefri gangdistance på 34 m (16). Ginkgo er vidtgående atoksisk og har evidens i kategori 1a ved cerebral insufficiens og claudicatio intermittens. To igangværende Cochrane-reviews kan give ny viden. Interaktion med antikoagulantia er kasuistisk beskrevet (17). Det bør overvejes at seponere ginkgo 36 timer præoperativt (12).

Baldrian (Valeriana officinalis)

Drogen består af tørrede rødder af Valeriana officinalis og har i to klinisk kontrollerede undersøgelser forkortet indsovningsperioden og bedret søvnkvaliteten (18, 19). Baldrian har tidligere været registreret som medicinsk specialitet (Baldrian Dispert). Lægemiddelstyrelsens godkendte indikationer for baldrian er uro og søvnbesvær. Virkningsmekanismen er usikker, og ingen af hundrede isolerede indholdsstoffer opnår koncentrationer in vivo, der forklarer den kliniske effekt. Virkningen kan skyldes et øget indhold eller virkning af GABA i CNS svarende til en svag benzodiazepinlignende effekt. En undersøgelse viste, at baldrian gav færre bivirkninger og havde sammenlignelig effekt med oxazepam (20). Baldrian kan give interaktioner med forlænget virkning af sedativa, hypnotika, anæstetika og barbiturater (21). Baldrian er et alternativ til receptpligtig sedativa med kategori 1b-evidens mod uro og søvnbesvær. Seponering har medført abstinenssymptomer og kardiovaskulære problemer, hvilket berettiger til forsigtighed, og dosis bør reduceres præoperativt (12, 22).

Hvidløg (Allium sativum)

Hvidløg er et af verdens ældste krydderier, men også et hyppigt anvendt naturlægemiddel. Lægemiddelstyrelsen har registreret hvidløgspræparater til forebyggelse og behandling af lettere hyperlipidæmi. Et af de aktive stoffer med den karakteristiske lugt er den organiske svovlforbindelse allicin. Allicin nedsætter mængden af kolesterol i blodet ved hæmning af enzymet HMG-CoA-reduktase, som medvirker i opbygningen af kolesterol (23). To metaanalyser viste en ca. 10% reduktion af totalkolesterol ved daglig indtagelse af et standardiseret præparat igennem en måned (24, 25). Efterfølgende viste otte klinisk kontrollerede undersøgelser divergerende resultater, hvor halvdelen viste ingen sænkning af totalkolesterol, mens de resterende viste 6-13% nedsættelse af totalkolesterol (26). Et Cochrane-rewiev på 13 klinisk kontrollerede undersøgelser indeholdende 796 patienter viste en beskeden effekt over for placebo og begrænset klinisk betydning (27).

Hvidløg har en mild antihypertensiv effekt. I en metaanalyse af syv studier, som inkluderede 415 patienter, fandt man i tre studier en signifikant reduktion i systolisk blodtryk, og fire studier viste et fald i diastolisk blodtryk (28). Hvidløg øger fibrinolysen og hæmmer trombocytaggregationen (29). Dette er vurderet radiologisk ved UL af plaquestørrelse i halskar i en klinisk kontrolleret undersøgelse (30). Hvidløg kan indtages uden bivirkninger ud over hvidløgslugt. Evidensen for behandling af hypertension er kategori 1a og for aterosklerose kategori 1b, mens den for hyperkolesterolæmi er usikker. Patienter i AK-behandling bør undgå hvidløg, idet store doser kan øge risikoen for blødning (31). Det bør overvejes at seponere hvidløg en uge præoperativt (12).

Ginseng (Panax ginseng)

Koreansk ginseng er den tørrede rod af planten Panax ginseng. Af de forskellige ginsengarter er Panax ginseng den bedst undersøgte; den indeholder heterogene komponenter med modsatrettede virkninger. De aktive indholdsstoffer i ginsengroden er saponiner (ginsenosider), som tilskrives immunmodulerende og -stimulerende egenskaber (23). Ginsenosider hæmmer PAF in vitro og forlænger aktiveret partiel tromboplastintid (12). Lægemiddelstyrelsen har godkendt ginseng ved træthed og rekonvalescens. Evidens for ginsengs kliniske effekt på indlæring, hukommelse, fysisk arbejdsevne og psykomotorisk funktion er ikke demonstreret. To klinisk kontrollerede undersøgelser viste fysiske og psykiske forbedringer i ginsenggrupperne (32, 33). En klinisk kontrolleret undersøgelse med type 2-diabetes mellitus-patienter, viste signifikant reduktion af blodglukose og HgbA1c-niveau i interventionsgruppen (34). Bivirkninger i form af vaginalblødning og mastalgi hos postmenopausale kvinder er beskrevet, dette kan bero på ginsengs østrogenlignende effekt (35, 36). Ginseng og oralt antikoagulans sammen har givet fald i INR (37). Evidensen for reduktion i blodglukoseniveau er kategori 1b, men ingen for immunstimulation. Det bør overvejes at seponere ginseng en uge præoperativt på grund af risiko for hypoglykæmi og øget blødningstendens (12).

Diskussion

I befolkningen findes der en udbredt formodning om, at naturlægemidler er ufarlige - i modsætning til traditionelle lægemidler. Men naturlægemidler med evidens for virkning har også et interaktions- og bivirkningspotentiale (Tabel 1 ). På det seneste er der kommet betydelig dokumentation fra anerkendt videnskabelig litteratur, der omhandler naturlægemidlers bivirkninger og lægemiddelinteraktioner i klinisk praksis. For nylig har bl.a. amerikanske forskere opfordret til ophør med visse typer naturlægemidler i en periode præoperativt (12). Alle danske naturlægemidler er forsynet med MT-numre fra Lægemiddelstyrelsen. Naturlægemidler indeholder oplysninger om navn, deklaration, dosering, batchnummer og udløbsdato samt en indlægsseddel med oplysninger om indikationer, kontraindikationer, bivirkninger, interaktioner m.m. Ved indtagelse af kosttilskud, kinesisk urtemedicin m.m. bør man være opmærksom på den manglende garanti for sikkerhed og renhed af produktet.

Det er vigtigt, at der i sygdomsdiagnostik og -behandling indgår overvejelser om naturlægemidlers rolle i sammenhængen. En åben og fordomsfri holdning til patientens brug af naturlægemidler er nødvendig for at opnå værdifuld information om interaktioner og bivirkninger. Patienter er mere villige til at oplyse om interaktioner og bivirkninger ved traditionelle lægemidler end ved naturlægemidler, hvorfor læger specifikt bør spørge til indtagelse af naturlægemidler (38). Således kunne patientjournalens anamneseafsnit og anæstesiskemaet suppleres med rubrikken »Naturlægemidler« på linje med »Medicin«. Almen information om naturlægemidler kan findes på internettet (Tabel 2 ).

Læger bør anbefale deres patienter at pausere med naturlægemidler en uge præoperativt (12). Øget opmærksomhed og generel oplysning om naturlægemidler er fortsat nødvendigt hos sundhedspersonale og forbrugere. Hvis lægen får mistanke om lægemiddelinteraktioner og bivirkninger af naturlægemidler, skal dette indberettes til Lægemiddelstyrelsens Bivirkningsnævn på vanlig vis.


Summary

Herbal medicines - evidence and d rug interactions in clinical practice.

Ugeskr Læger 2002; 164: 4161-5.

We present an evidence-based literature review of five commonly used herbs in Denmark: St John's wort, ginkgo biloba, valerian, garlic, and ginseng. Various drug interactions are associated with the intake of some herbal medicines, and may result in many clinical conditions. We bring this to the attention of clinical practitioners. Attention to clinical practice and recommendations for discontinuation of the five herbs are given before surgery. Physicians should be aware of and report potential drug interactions and adverse effects, so as to throw more light on this subject.


Thomas Klint Kistorp , Fredensvej 29 st., DK-2920 Charlottenlund. E-mail: tkk@dadlnet.dk

Antaget den 18. marts 2002.

Amtssygehuset i Gentofte, anæstesiologisk afdeling, og

H:S Frederiksberg Hospital, anæstesiklinikken.






Summary

Summary Herbal medicines - evidence and drug interactions in clinical practice. Ugeskr Læger 2002; 164: 4161-5. We present an evidence-based literature review of five commonly used herbs in Denmark: St John's wort, ginkgo biloba, valerian, garlic, and ginseng. Various drug interactions are associated with the intake of some herbal medicines, and may result in many clinical conditions. We bring this to the attention of clinical practitioners. Attention to clinical practice and recommendations for discontinuation of the five herbs are given before surgery. Physicians should be aware of and report potential drug interactions and adverse effects, so as to throw more light on this subject.

Referencer

  1. Sundhedsministeriets bekendtgørelse 1992-09-21 nr. 790 om naturlægemidler.
  2. Eisenberg DM, Davis RB, Ettner SL, Appel S, Wilkey S, Van Rompay et al. Trends in alternative medicine use in the United States, 1990-1997: results of a follow-up national survey. JAMA 1998; 280: 1569-75.
  3. Moore LB, Goodwin B, Jones SA, Wisely GB, Serabjit-Singh CJ, Willson TM et al. St. John's wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 7500-2.
  4. Linde K, Mulrow CD. St John's wort for depression (Cochrane Review). I: The Cochrane Library, Issue 1, 2001. Oxford: Update Software.
  5. Karliova M, Treichel U, Malago M, Frilling A, Gerken G, Broelsch CE.Interaction of Hypericum perforatum (St. John's wort) with cyclosporin A metabolism in a patient after liver transplantation. J Hepatol 2000; 33: 853-5.
  6. Mai I, Kruger H, Budde K, Johne A, Brockmoller J, Neumayer HH et al. Hazardous pharmacokinetic interaction of Saint John's wort (Hypericum perforatum) with the immunosuppressant cyclosporin. Int J Clin Pharmacol Ther 2000; 38: 500-2.
  7. Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, Lüscher TF, Georg Noll. Acute heart transplant rejection due to Saint John's wort. Lancet 2000; 355: 548-9.
  8. Johne A, Brockmöller J, Bauer S, Maurer A, Langheinrich M, Roots I. Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St John's wort (hypericum perforatum). Clin Pharmacol Ther 1999; 66: 338-45.
  9. Jensen K. Perikoninteraktioner. Ugeskr Læger 2000; 162: 2062.
  10. Piscitelli SC, Burstein AH, Chaitt D, Alfaro RM, Falloon J. Indinavir concentrations and St John's wort. Lancet 2000; 355: 547-8.
  11. Shelton RC, Keller MB, Gelenberg A, Dunner DL, Hirschfeld R, Thase ME et al. Effectiveness of St John's wort in major depression: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1978-86.
  12. Ang-Lee MK, Moss J, Yuan CS. Herbal medicines and perioperative care. JAMA 2001; 286: 208-16.
  13. Chung KF, Dent G, McCusker M, Guinot P, Page CP, Barnes PJ. Effect of a ginkgolide mixture (BN 52063) in antagonising skin and platelet activating factor in man. Lancet 1987; 1: 248-51.
  14. Logani S, Chen MC, Tran T, Le T, Raffa RB. Actions of Ginkgo biloba related to potential utility for the treatment of conditions involving cerebral hypoxia. Life Sci 2000; 67: 1389-96.
  15. Ernst E, Pittler MH. Ginkgo biloba for dementia: a systematic review of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Drug Inv 1999; 17: 301-8.
  16. Pittler MH, Ernst E. Ginkgo biloba extract for the treatment of intermittent claudication: a meta-analysis of randomized trials. Am J Med 2000; 108: 276-81.
  17. Jensen K. Risici ved indtagelse af kosttilskud, naturmedicin og urtete. Ugeskr Læger 1999; 161: 2692-6.
  18. Leathwood PD, Chauffard F, Heck E, Munoz-Box R. Aqueous extract of valerian root (Valeriana officinalis L) improves sleep quality in man. Pharmacol Biochem Behav 1982; 17: 65-71.
  19. Lindahl O, Lindwall L. Double blind study of a valerian preparation. Pharmacol Biochem Behav 1989; 32: 1065-6.
  20. Dorn M. Efficacy and tolerability of Baldrian versus oxazepam in non-organic and non-psychiatric insomniacs: a randomised, double-blind, clinical, comparative study. Forschende Komplementarmedizin und Klassische Naturheilkunde 2000; 7: 79-84.
  21. Leuschner J, Müller J, Rudmann M. Characterisation of the central nervous depressant effect of a commercially available valerian root extract. Arzneimittelforschung 1993; 43: 638-41.
  22. Garges HP, Varia I, Doraiswamy PM. Cardiac complications and delirium associated with valerian root withdrawal. JAMA 1998; 280: 77.
  23. Klepser TB, Klepser ME. Unsafe and potentialy safe herbal therapies. Am J Health-Syst Pharm 1999; 56: 125-38.
  24. Silagy C, Neil A. Garlic as a lipid lowering agent - a meta analysis. J R Coll Physicians Lond 1994; 28: 39-45.
  25. Warshafsky S, Kamer RS, Sivak SL. Effect of garlic on total serum cholesterol. A meta analysis. Ann Intern Med 1993; 119: 599-605.
  26. Mar C, Bent S. An evidence-based review of the 10 most commonly used herbs. West J Med 1999; 171: 168-71.
  27. Stevinson C, Pittler MH, Ernst E. Garlic for treating hypercholesterolemia: a meta-analysis of randomised clinical trials. Ann Intern Med 2000; 133: 420-9.
  28. Silagy CA, Neil H. A meta-analysis of the effect of garlic on blood pressure. J Hypertens 1994; 12: 463-8.
  29. Bordia A. Effect of garlic on human platelet aggregation in vitro. Atherosclerosis 1978; 30: 355-60.
  30. Koscielny J, Klussendorf D, Latza R, Schmitt R, Radtke H, Siegel G et al. The antiatherosclerotic effect of Allium sativum. Atherosclerosis 1999; 144: 237-49.
  31. Rose KD, Croissant PD, Parliament CF, Levin MB. Spontaneus spinal epidural hematoma with associated platelet dysfunction from excessive garlic ingestion. Neurosurgery 1990; 26: 880-2.
  32. Pieralisi G, Ripari P, Vecchiet L. Effects of a standardized ginseng extract combined with dimethylaminoethanol bitartrate, vitamins, minerals, and trace elements on physical performance during exercise. Clin Ther 1991; 13: 373-82.
  33. D'Angelo L, Grimalidi R, Caravaggi M, Marcoli M, Perucca E, Lecchini S et al. A double-blind, placebo-controlled clinical study on the effect of a standardized ginseng extract on psychomotor performance in healthy volunteers. J Ethnopharmacol 1986; 16: 15-22.
  34. Sotaniemi EA, Haapakoski E, Rautio A. Ginseng therapy in non-insulin-dependent diabetic patients. Diabetes Care 1995; 18: 1373-5.
  35. Punnonen R, Lukola A. Oestrogen-like effect of ginseng. BMJ 1980; 281: 1110.
  36. Hopkins MP, Androff L, Benninghoff AS. Ginseng face cream and unexplained vaginal bleeding. Am J Obstet Gynecol 1988; 159: 1121-2.
  37. Janetzky K, Morreale AP. Probable interaction between warfarin and ginseng. Am J Health-Syst Pharm 1997; 54: 692-3.
  38. Barnes J, Mills SY, Abbot NC, Willoughby M, Ernst E. Different standards for reporting ADRs to herbal remedies and conventional OTC medicines: face-to-face interviews with 515 users of herbal remedies. Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 496-500.