Nedtrapning af antidepressiv medicin

Danskernes forbrug af psykofarmaka, herunder antidepressiv medicin, har været stigende over de sidste ti år [1]. I 2024 indløste 497.000 danskere mindst én recept på antidepressiva, svarende til ca. 8% af befolkningen [2]. Mangeårig, sågar livslang, behandling kan være indiceret for nogle patienter [3], mens der for andre kan være fagligt eller personligt rationale for ned- eller udtrapning, f.eks. ved remission, polyfarmaci, bivirkninger, patientpræferencer eller for høj dosering i vedligeholdelsesfasen [4, 5]. Ordination af psykiatriske lægemidler er baseret på evidensbaserede kliniske vejledninger, men ofte mangler der en klar strategi for afslutning [6, 7]. Dette kan resultere i langvarig behandling, der ikke er klinisk velindiceret. Konsekvensen kan være øget risiko for fysisk afhængighed, toleransudvikling og ophørssymptomer ved senere udtrapning [4, 5].

Både nationalt og internationalt anerkendes udtrapning (deprescribing) i stigende grad som en essentiel del af medicinsk behandling [4, 6, 8]. Deprescribing er den planlagte og kontrollerede proces med at reducere eller stoppe medicin, der muligvis ikke længere er gavnlig eller kan forårsage skade [6]. Forskningen i den medicinske behandling har traditionelt fokuseret på opstart (prescribing) og fastholdelse (adherence), mens der kun eksisterer begrænset evidensbaseret viden om ned- og udtrapning [6, 9]. En systematisk gennemgang af 21 internationale kliniske vejledninger for antidepressiv behandling viste, at kun 15 (71%) nævnte udtrapning, men ingen indeholdt konkret vejledning til processen eller til differentiering mellem ophørssymptomer og tilbagefald [7]. Dette har bidraget til en kløft mellem de behov, som nogle patienter beskriver ved udtrapning, og den vejledning og støtte, som de oplever at få i sundhedsvæsenet [10-12]. På den baggrund har nuværende og tidligere psykiatribrugere verden over etableret peerbaserede selvhjælpsgrupper og igangsat brugerdrevet forskning [10, 11]. I Danmark er MedicinRådgivningen, i regi af SIND, det største online, peerdrevne initiativ i Norden med dette formål, og man modtager ca. 3.000 nye henvendelser årligt [13].

Ovenstående udvikling har givet anledning til the Maudsley Deprescribing Guidelines [4], publiceret i 2024, som er en evidensbaseret international vejledning i ned- og udtrapning af antidepressiva, benzodiazepiner og stemningsstabiliserende præparater. Vejledningen er baseret på aktuel forskning samt viden og erfaringer fra klinisk praksis, inklusive fra patienter.

Formålet med denne statusartikel er at formidle den nyeste viden om ned-og udtrapning af antidepressiva. Artiklen gennemgår centrale aspekter, herunder ophørssymptomer, neurobiologi, rationalet for individualiseret, langsom og hyperbolsk nedtrapning (defineret som gradvise dosisreduktioner i procentvist faldende trin, dvs. stadig mindre trin, mod slutningen af forløbet, frem for lineært i lige store trin [4]) samt anbefalinger til klinisk praksis. Det er vores ambition, at læger med ansvar for medicinnedtrapning kan finde relevant faglig viden og praktisk støtte i disse principper, særligt i de tilfælde, hvor patienter oplever svære ophørssymptomer.

Ophørssymptomer

Ophørssymptomer ved nedtrapning af antidepressiva opstår, når lægemidlet elimineres hurtigere, end hjernens neuroadaptation finder sted [14, 15]. Der er beskrevet mindst 80 forskellige ophørssymptomer ved antidepressiva [4], herunder både akutte/forsinkede og forbigående/vedvarende [16-18]. De hyppigste ophørssymptomer er listet i Tabel 1. Der er stor variation i forekomsten af ophørssymptomer, der rapporteres i litteraturen [19-21]. Hyppigheden estimeres på Promedicin.dk til at finde sted hos 40-50% af personer, der udtrapper antidepressiva [19], mens en nyere metaanalyse estimerer forekomsten til 15% [20]. Metaanalysen er dog blevet kritiseret for metodiske svagheder, og i en reanalyse af de samme studier baseret på andre selektionskriterier fandt man en forekomst på 55% [22]. Forskningen på området kompliceres af, at ophørssymptomer kan være vanskelige at skelne fra symptomer på tilbagefald af den underliggende sygdom [23]. I praksis kan denne fejlvurdering medføre en række negative konsekvenser for patienten, herunder unødig lang »eksponering« inden dosis igen øges og forværret prognose [24]. Der findes ingen sikre metoder til at differentiere ophørssymptomer fra tilbagefald, men følgende karakteristika kan være vejledende [4, 23, 25]:

- Tidspunkt: Ophørssymptomer opstår typisk inden for få timer til dage efter dosisreduktion, afhængigt af præparatets halveringstid.

- Symptomatologi: Ophørssymptomer adskiller sig ofte fra den oprindelige symptomatologi ved den underliggende lidelse og er ofte kendetegnet ved flere somatiske symptomer.

- Respons på dosisøgning: Ophørssymptomer remitterer som regel hurtigt efter genoptagelse eller øgning af dosis.

Et værktøj til at understøtte differentieringen er Discriminatory Antidepressant Withdrawal Symptom Scale (DAWSS) [4]. De symptomer, som ifølge DAWSS kan skelne mellem ophørssymptomer og tilbagefald, er opført i Tabel 1. Et alternativ er Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms Checklist (DESS), der er udviklet specifikt til at identificere ophørssymptomer fra antidepressiva [25].

Sværhedsgrad og varighed af ophørssymptomer varierer ligeledes betydeligt – fra kortvarige og milde forløb til svære tilfælde med betydelig påvirkning af patientens funktionsniveau, arbejdsevne, sociale relationer og selvmordsrisiko [9, 18, 24]. Langvarigt ophørssyndrom er et fortsat underbelyst fænomen [26].

Den enkelte patients risiko kan forsigtigt anslås som en risikoscore, der vurderer sandsynligheden for ophørssymptomer på baggrund af: behandlingsvarighed, præparat, dosering og patientens individuelle karakteristika [4, 17]. Tabel 2 viser Maudsley Deprescribing Guidelines’ risikovurderingsværktøj [4]. Generelt medfører højere grad af adaption til medicinen en højere sandsynlighed for ophørssymptomer, f.eks. ved højere dosering og længere behandlingsvarighed. Farmakologien ved de enkelte præparater spiller en rolle med højere risiko for ophørssymptomer ved præparater med kort halveringstid samt med specifikke receptormål. Endelig ses der individuel variation i følsomhed, men individspecifikke prædiktorer er endnu underbelyste [17]. Det skal bemærkes, at denne risikoscore endnu ikke har været afprøvet i et prospektivt studie.

Rationale for langsom og hyperbolsk nedtrapning

Ved kontinuerlig administration af antidepressiva indtræder en neuroadaptation, der skaber en ny homøostatisk ligevægt [14, 15, 17]. Adaptation afhænger af det specifikke præparat, men generelt vil en antagonist føre til en kompensatorisk opregulering af antal receptorer eller følsomhed, mens en agonist medfører nedregulering af disse parametre [27, 28]. Der findes således en ny homøostase, et sætpunkt, der forskydes, når dosis øges eller reduceres. Ophørssymptomer opstår, når ændringen i receptormætning sker hurtigere, end transmittersystemet kan tilpasse sig [14, 15]. Enkelte studier har påvist, at neuroadaptationen kan være årevis om at finde sted, hvilket kan forklare forekomsten af langvarige ophørssymptomer [18]. Varigheden af ophørssymptomer afgøres således ikke kun af, hvor længe kroppen er om at eliminere stoffet, men også af nervesystemets plasticitet [14, 15].

Ud over en langsom nedtrapning, der afventer kompensatorisk neuroadaptation, anbefales i stigende grad en hyperbolsk nedtrapningskurve [4, 5]. Dette indebærer, at dosisreduktionerne ikke foretages lineært i lige store trin, men gradvist aftager i procentvist faldende trin mod slutningen af forløbet, så den afsluttende fase består af en lang »hale« af små dosisreduktioner. Formålet er at undgå en uforholdsmæssigt stor ændring i receptormætning [4, 5, 29]. Ved lave doser er der en større koncentration af tilgængelige receptorer, der kan reagere med stoffet, hvilket betyder, at små ændringer i koncentration har relativt større effekt. Heraf følger, at en lineær nedtrapning forstyrrer homøostasen mest ved lave doser. Dette er illustreret i Figur 1.

Klinisk praksis for nedtrapning

Det skal bemærkes, at der ikke foreligger randomiserede kliniske studier, der direkte sammenligner lineær nedtrapning head-to-head med hyperbolsk nedtrapning. Den tilgængelig evidens bygger primært på det neurobiologiske rationale og ukontrollerede kohortestudier [30]. Anbefalingen i Maudsley Deprescribing Guidelines er derfor baseret på en kombination af teoretisk forståelse af receptormætning, data fra eksisterende studier samt kliniske erfaringer, herunder patientrapporter [4]. De overordnede principper for nedtrapningsprocessen er [4]:

- At den er langsom.

- At den er fleksibel og kan justeres.

- At den følger en hyperbolsk kurve.

- At den involverer tæt lægefaglig monitorering af ophørssymptomer.

Nedtrapningsprocessen omfatter fire trin som illustreret i Figur 2 [4]:

- Trin 1: Den første dosisreduktion fastlægges på baggrund af den estimerede risikoscore.

- Trin 2: Patienten monitoreres for ophørssymptomer i 2-4 uger og længere ved usikkerhed om respons, eller indtil symptomerne forsvinder eller bliver tålelige. Monitoreringen kan baseres på DESS eller symptomlisten i Tabel 1.

- Trin 3: På baggrund af responset på første reduktion gennemføres en tilsvarende reduktion i receptormætning, dvs. hyperbolsk, eller en mindre reduktion, hvis symptomerne har været udtalte. Næste reduktion foretages først, når ophørssymptomerne er forsvundet eller kan tolereres af patienten.

- Trin 4: Processen gentages. Ved svære ophørssymptomer øges dosis til det niveau, hvor symptomerne sidst var tålelige. Når patienten igen er stabiliseret, foretages en endnu mindre reduktion og/eller en længere pause mellem reduktionerne, f.eks. 6-8 uger.

Ud over at vurdere risikoen for ophørssymptomer bør nedtrapning altid indledes med en grundig klinisk samtale, herunder en vurdering af anamnese, recidivrisiko samt etablering af et tillidsfuldt samarbejde. Den praktiske vejledning bør omfatte udarbejdelse af en struktureret plan for håndtering af evt. tilbagefald og løbende vurdering af selvmordsrisiko. Planen bør inkludere identificering af risikofaktorer, individuelle advarselstegn samt inddragelse af pårørende.

I praksis indebærer den hyperbolske model, at patienten i den sidste fase af processen har behov for doser, der er væsentlig mindre end de styrker, der aktuelt er tilgængelige på apoteket. Der findes flere måder at løse det på. For antidepressiva anbefaler Promedicin.dk at afprøve skift til fluoxetin, som på grund af sin lange halveringstid i sig selv medfører en hyperbolsk nedtrapningskurve [19], men ifølge Maudsley Deprescribing Guidelines og NICE Guidelines kan dette ikke anbefales, da fluoxetin også kan udløse ophørssymptomer [4, 5]. Andre metoder omfatter brug af taperingstrips [30], som danske læger kan bestille fra Holland (off-label), eller at overgå til escitalopramdråber [19]. Maudsley Deprescribing Guidelines beskriver desuden metoder såsom opløsning af tabletter i væske med efterfølgende dosering via sprøjte eller åbning af kapsler med optælling af de enkelte »perler« (en metode, der også anbefales på Promedicin.dk under supervision af læge) [4, 19]. De nævnte muligheder repræsenterer eksempler, som må tilpasses den enkelte patients præferencer og erfaring, herunder økonomiske og praktiske vilkår, samt den behandlingsansvarlige læge og tilgængelighed.

Konklusion

Ned- og udtrapning af antidepressiva kan være en kompleks proces, som kræver forståelse af neurobiologi, ophørssymptomer og individuelle risikoprofiler. De nye Maudsley Deprescribing Guidelines fremhæver to centrale aspekter: at ophørssymptomer kan være hyppigere, sværere og mere langvarige end tidligere beskrevet, og at disse kan minimeres ved en langsom, hyperbolsk nedtrapningsproces. Ikke alle patienter oplever vanskeligheder ved nedtrapning, men for dem, der gør, kan kendskab til disse principper være hjælpsomt. Det skal afslutningsvis bemærkes, at der stadig mangler kliniske studier, der underbygger dette, og der er derfor brug for fortsat forskning på området.