Nekrotiserende bløddelsinfektioner

Nekrotiserende bløddelsinfektioner (NSTI) er bakterielle infektioner med en meget alvorlig prognose og karakteristiske fund i det afficerede væv.

Den seneste gennemgang af NSTI i Ugeskrift for Læger blev publiceret i 2010 [1]. I løbet af det følgende årti er der sket en simplificering og ensretning af terminologien, en bedre forståelse af patofysiologien, opdateret viden om prognosen samt justeringer i behandlingen af NSTI.

TERMINOLOGI

Tidligere har man opdelt NSTI på baggrund af de(n) forårsagende mikroorganisme(r) og det anatomiske udgangspunkt. En række ensartede tilstande er derfor beskrevet under forskellige navne som f.eks. nekrotiserende fasciitis, Fourniers gangræn og gasgangræn.

I den engelsksprogede litteratur er terminologien ensrettet således, at de forskellige tilstande refereres til under den samlende betegnelse »necroticing soft-tissue infections«. Vi foreslår derfor, at den samlende betegnelse »nekrotiserende bløddelsinfektioner« bruges fremover i Danmark, da behandlingen er den samme, uanset undergruppen og eventuel involvering af muskelfascien.

PATOFYSIOLOGI

NSTI er næsten altid bakterielle. Der er dog kasuistisk beskrevet mykoser som udløsende årsag.

NSTI kan både være monomikrobiel og polymikrobiel. I to danske kohorter var ca. 50% af infektionerne polymikrobielle, 40% var monomikrobielle, og under 10% var uden identificeret agens [1, 2]. Det stemmer overens med tal fra andre dele af verden [3-5].

NSTI med udgangspunkt i den anogenitale og abdominale region er overvejende polymikrobielle infektioner med aerobiske gramnegative stammer, mens infektioner med udgangspunkt i ekstremiteterne overvejende er monomikrobielle. I overekstremiteterne er de udløsende bakterier oftest gruppe A-streptokokker (GAS) og Staphylococcus aureus, mens det i underekstremiteterne oftest er gruppe C-streptokokker og clostridier. Der er i hoved-hals-regionen ikke signifikant forskel på, om infektionerne er mono- eller polymikrobielle, og der er ikke et agens, der forekommer signifikant hyppigere end andre [2].

Der er dyrket mere end 50 bakteriestammer fra patienter med NSTI [2, 4].

Fælles for de infektioner, som fører til NSTI, er udskillelsen af eksotoksin, der medfører agglutination af granulocytter og trombocytter, hvorved der udvikles cellerige tromber i de perifere arterier [6, 7]. Herved udvikles der lokal hypoperfusion, iskæmi og nekrose (Figur 1) [8].

NSTI kan opdeles i infektion med eller uden lokal indgangsport.

Med lokal indgangsport

Oftest har det inficerende agens ved NSTI passeret hudens barriere gennem en lokal indgangsport. Herfra spreder det sig perifert og i dybden (Figur 1A).

Uden lokal indgangsport

Ved beskadigelse af skeletmuskelfibre (f.eks. ved en fibersprængning eller et traume) igangsættes der reparationsmekanismer i skeletmuskelfibrene, som præsenterer proteinet vimentin, der fungerer som en ligand for GAS. I tilfælde hvor der synkront forekommer ovenstående reparationsproces og bakteriæmi med GAS, kan GAS binde sig til skeletmuskelfibrene og udvikle en infektion med udgangspunkt i muskulaturen [9] (Figur 1B) [8]. Den kryptogene NSTI er vigtig at kende til, da de klassiske inflammationstegn på huden først viser sig med forsinkelse, fordi infektionen udvikler sig fra de dybereliggende bløddele.

EPIDEMIOLOGI

Sygdommen er sjælden med en anslået incidens på 0,77 tilfælde pr. 100.000 borgere pr. år i Danmark [1]. I studier fra Danmark og det øvrige Skandinavien er 30-dagesmortaliteten 8-14%, mens der internationalt i øvrigt rapporteres om mortalitetsrater, der spænder meget vidt, oftest på 15-45% [1, 2, 10]. I Tabel 1 vises data for danske patienter med NSTI i to forskellige opgørelser. Bemærk at 30-40% havde været udsat for et traume eller et kirurgisk indgreb op til diagnosen, og at mere end hver fjerde patient var uden kendt komorbiditet på diagnosetidspunktet, hvilket er sammenligneligt med fund fra andre vestlige lande [4].

DIAGNOSE OG DIFFERENTIALDIAGNOSER

Diagnosticering

NSTI er en klinisk diagnose. Det er således kirurgen, der stiller diagnosen på baggrund af fundene ved eksploration af det afficerede væv. Det karakteristiske fund er henflydende nekroser, ofte refereret til som opvaskevandslignende ekssudat. Det er ikke afgørende for diagnosen, om der er involvering af muskelfascien.

Akut mikroskopi af vævet er ikke af betydning for at stille diagnosen, da man med mikroskopi hverken kan af- eller bekræfte NSTI. Relevant behandling skal således iværksættes og opretholdes, uanset hvilke(t) mikrobiologisk agens der findes ved en eventuel mikroskopi.

Mistanken om NSTI kan opstå på baggrund af både de lokale fund, graden af smertepåvirkning og systemisk påvirkning af patienten.De hyppigste lokale og systemiske manifestationer er samlet i Tabel 2. Bemærk at de uspecifikke symptomer erytem og ødem oftest ses, og at der hyppigt forekommer (stærke) smerter, mens krepitationer, bullae eller nekroser i huden kun forekommer hos under en tredjedel af patienterne. De fleste udvikler sepsis og får behov for behandling på en intensivafdeling i forløbet [2, 4, 8, 11, 12].

Ved kryptogen NSTI vil påvirkningen af cutis og subcutis være beskeden i det tidlige stadie, mens nekroserne udvikles i muskulaturen og fascien. På diagnosetidspunktet vil man dog oftest finde det karakteristiske, opvaskevandslignende, nekrotiske væv i subcutis.

NSTI bliver initialt fejldiagnosticeret i 71% af tilfældene [11]. Det er således vigtigt altid at have diagnosen in mente og at reagere hurtigt på mistanken ved at kontakte en kirurg eller booke patienten til kirurgisk eksploration af det afficerede væv.

Paraklinik

Blodprøver

Som det fremgår af Tabel 3, ses der i blodprøver taget ved modtagelsen af patienter med NSTI markant forhøjet C-reaktivt protein (CRP)-niveau, en vis grad af leukocytose og let forhøjelse af kreatininniveauet. Særligt det betydeligt forhøjede CRP-niveau skal give mistanke om NSTI.

Biomarkøren soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (suPAR) er den bedste biomarkør til prognostik af mortaliteten hos patienter med NSTI, og den er billig samt hurtig at analysere, men den kan ikke bruges i diagnosticeringen af patienter med NSTI [12]. SuPAR-koncentrationen hos raske er mindre end 3 ng/ml. En værdi på mere end 7,4 ng/ml er den optimale skæringsværdi ift. prædiktion af 90-dagesmortaliteten.

Laboratory Risk Indicator for Necrotizing Fasciitis (LRINEC)-scoren nævnes hyppigt i NSTI-litteratur og beregnes ud fra en række biokemiske variable, som samles til én score. Scoren er tidligere foreslået som et meget pålideligt diagnostisk værktøj ved NSTI [13]. Dette kunne dog ikke bekræftes i danske tal, hvor kun 56% af patienterne med NSTI blev scoret til at have høj risiko og 19% til at have lav risiko for NSTI ved anvendelse af LRINEC [2]. Disse tal stemmer overens med resultaterne af en metaanalyse fra 2019, hvor man indskærper, at LRINEC ikke kan bruges til udelukkelse af NSTI [14].

Billeddiagnostik

I guidelines anbefales på det kraftigste ikke at forsinke kirurgisk eksploration med billeddiagnostik af patienter, hvor man har mistanke om NSTI [8].

Da man i en metaanalyse fra 2019 fandt, at CT havde en sensitivitet på 89% og en specificitet på 93% for NSTI, kan en ny CT, som er lavet, før der blev rejst mistanke om NSTI, anvendes som en del af en samlet vurdering [14].

Differentialdiagnoser

Skelnen mellem NSTI og erysipelas eller absces hos en systemisk påvirket patient kan være en differentialdiagnostisk udfordring. Kirurgisk eksploration af det afficerede væv vil oftest være nødvendig, for at man kan afkræfte en mistanke om NSTI.

En absces kan give nekroser i det afficerede væv, uden at der er tale om NSTI. Her kan patientens samlede kliniske tilstand og hastig udvikling i udbredelsen af infektionen være diagnostisk vejledende i tilfælde med NSTI. Ved NSTI kan nekroserne sprede sig så hurtigt, at det kan erkendes peroperativt under eksploration af såret. Dette er dog oftest ikke tilfældet. Akut perifer karsygdom som arteriel dissektion eller trombose er differentialdiagnoser til kryptogen NSTI. Akut CT med intravenøs kontrast i arterie- og venefase kan anvendes til at be- eller afkræfte disse tilstande, men ved mistanke om kryptogen NSTI anbefaler vi kirurgisk eksploration uden forudgående billeddiagnostik.

Vi vil anbefale, at der i tvivlstilfælde om diagnosen påbegyndes behandling som ved NSTI.

BEHANDLING

Kirurgi

Hjørnestenen i behandlingen af NSTI er hurtig og aggressiv kirurgisk débridement af alt nekrotisk eller ikkeblødende væv, således at der efter endt procedure er sikre vitale sårrande. Der skal derfor revideres, indtil der er blødende sårrande i hele såret. Under proceduren skal der tages materiale fra til mikroskopi, dyrkning og resistensbestemmelse. I de tilfælde, hvor der eksploreres på mistanke om NSTI, men hvor fundene i subcutis ikke er forenelige med NSTI, vil vi anbefale, at der eksploreres subfascielt for at udelukke subfasciel absces eller nekroser.

Tiden til kirurgisk débridement er afgørende for prognosen, hvorfor enhver forsinkelse af tiden fra patienten modtages, til der foretages débridement, skal undgås [15]. Patienten skal derfor prioriteres på det akutte operationsprogram, således at débridement foretages så hurtigt som muligt på det første ledige operationsleje. Det skal understreges, at débridement skal foretages på det sygehus, hvor patienten er indlagt på diagnosetidspunktet og før overflytning til et sygehus, hvor man kan tilbyde hyperbar ilt (HBO)-behandling. Vi anbefaler, at der efter første kirurgiske procedure foretages sårrevision tidligst muligt efter overflytning til et center, hvor man tilbyder HBO-behandling. Hyppigheden og antallet af efterfølgende sårrevisioner afhænger af fundene ved sårrevisionerne og patientens kliniske tilstand.

Det ligger uden for formålet med denne artikel at beskrive håndteringen af sårene i den sene fase af forløbet.

Antibiotika

Antimikrobiel behandling skal påbegyndes så hurtigt som muligt, men må ikke forsinke tiden til kirurgisk débridement. De nyeste anbefalinger er, at der gives: 1) meropenem 2 g intravenøst hver ottende time og 2) clindamycin 600 mg intravenøst hver ottende time.

Den antimikrobielle behandling skal løbende justeres efter de mikrobiologiske resultater.

Hyperbar iltbehandling

HBO er en del af behandlingen til patienter med NSTI i Danmark og foretages på Rigshospitalet. Der er fundet en række potentielle fordele: øget ilttryk i nekrotisk væv [16], øget kapillærformation [17], facilitering af leukocytters funktion med bakteriostatisk/cid effekt og fagocytose [18-20], reduktion af eksotoksinproduktion og proinflammatoriske cytokiner [21, 22], øget effekt af antibiotika samt forhindring af trombocyt-leukocyt-komplekser [23-27].

Studierne er behæftet med en risiko for bias, f.eks. fordi de er retrospektive eller har små sample sizes. I en Cochraneanalyse fandt man ingen studier af HBO-behandling med tilstrækkelig evidenskvalitet til, at man kunne bedømme effekten [28]. I Danmark lægges der vægt på, at HBO-behandling er en sikker procedure med en potentielt gavnlig effekt og uden alvorlige bivirkninger.

Immunglobuliner

Immunglobuliner indgår ikke længere i behandlingsvejledningen for NSTI. Der er ikke fundet dokumentation for effekt i bl.a. et nyligt publiceret dansk randomiseret kontrolleret forsøg [29]. Der er fortsat nogen tvivl om, hvorvidt immunglobuliner har en eventuel effekt mod GAS, men regelmæssig anvendelse anbefales ikke.

KONKLUSION

»Nekrotiserende bløddelsinfektioner« er en ny samlende term for den gruppe af infektioner, der forårsages af eksotoksinproducerende bakterier og medfører vævsiskæmi og nekrose af det afficerede væv. I det seneste årti har der været initiativer og forskning, der har fremmet den foreliggende viden om NSTI herunder epidemiologi, patofysiologi, prognose og behandling.

Tilstanden har fortsat en yderst alvorlig prognose. Tidlig korrekt diagnose og eliminering af forsinkelser til kirurgisk débridement er afgørende for prognosen.

Den anbefalede antimikrobielle terapi er for nylig blevet opdateret.

I bestræbelserne på at optimere forløbene for patienter med NSTI er det vigtigt, at alle danske læger er opdateret på den foreliggende viden om NSTI, da man i de fleste specialer kan støde på patienter med denne sygdom.

KORRESPONDANCE: David Fenger Schefte. E-mail: david.fenger.schefte@regionh.dk
ANTAGET: 13. november 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 4. januar 2021
INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk