Nekrotiserende enterokolitis

Nekrotiserende enterokolitis (NEC) kan være en alvorlig komplikation i forbindelse med præmaturitet. Patohistologisk ses der oftest udbredt inflammation i et stykke tarm fra den mest terminale del af tyndtarmen til den mest proksimale del af tyktarmen, lejlighedsvist med perforation og peritonitis til følge (Figur 1) [1-3]. Klassisk NEC med tarmnekrose hos præmature nyfødte menes at være associeret til umoden tarm, ofte pga. intrauterin væksthæmning, medfølgende bakteriel overvækst og oftest med debut af symptomer et par uger efter fødslen [2]. I de seneste årtier er der dog foreslået mange andre mulige faktorer, der kan føre til udvikling af NEC, herunder virale tarminfektioner og blodtransfusioner [3, 4]. NEC kan også ramme mature nyfødte, og i studier er det påvist, at sygdommen i disse tilfælde debuterer kort tid efter fødslen eller måske allerede intrauterint [5-7]. De væsentligste risikofaktorer for NEC hos denne gruppe er kongenit hjertesygdom, asfyksi ved fødslen, svær væksthæmning og polycytæmi [7, 8].

Interessen for NEC begyndte i 1970’erne, da man erfarede en mulig sammenhæng mellem et stort væske- og ernæringsindtag, præmaturitet og karakteristiske tarmkomplikationer. Bell et al publicerede i 1978 en række kliniske og radiologiske kriterier til vurdering af sværhedsgraden af sygdommen hos nyfødte [9] (Tabel 1). Allerede i de efterfølgende år diskuterede man, hvorvidt NEC var et syndrom snarere end en enkel sygdomsenhed, og der var udbredt enighed om, at de opstillede kriterier fra Bell et al afdækkede en gruppe af heterogene sygdomme under en fælles paraply [10].

I 1990’erne skete der en revolution i det neonatologiske speciale med bedre overlevelse til følge. Indgift af surfactant og steroid (til lungemodning) viste sig at være associeret med øget overlevelse hos præmature. Behandlingen øgede mulighederne for, at ekstremt præmature med en gestationsalder (GA) ned til 23 uger kunne overleve, hvilket dog øgede risikoen for umoden tarm og dermed også en stigning i tilfælde af børn med NEC [11]. Behandling med steroid og indometacin (sidstnævnte til lukning af persisterende ductus arteriosus) blev også startskuddet til en ny hastigt progredierende sygdomsenhed, spontan eller fokal intestinal perforation (SIP/FIP). Det var Gordon & Attridge og Suply et al, der i slutningen af 1990’erne påviste sammenhængen mellem postnatalt forbrug af steroider, indometacin og udviklingen af SIP [11]. I flere studier har man siden bekræftet denne sammenhæng [12]. SIP minder klinisk om perforeret tarm ved NEC med nekrotisk tarm, men patogenesen og patohistologien er forskellig. SIP debuterer tidligere end NEC og næsten altid inden for de første to leveuger. Epidemiologiske studier viser, at jo højere GA desto tidligere debut [11, 13]. SIP rammer særligt nyfødte med ekstremt lav fødselsvægt (Tabel 2), men der findes også grupper af næsten eller helt mature børn, som får SIP. Specielt mature med lav fødselsvægt (Tabel 2) er associeret med tidlig debut af SIP, men herudover kender man ikke risikofaktorerne for denne gruppe [11]. Patohistologisk er det afficerede område af tarmen fokalt afgrænset til et mindre område (et par millimeter) og oftest lokaliseret i ileum. Der er ingen eller minimal nekrose i slimhinden, hvor-imod der kan være nekrose i det muskulære lag [11].

INCIDENS

I amerikanske studier har man opgjort incidensen af NEC til 7% og mortaliteten til op mod 30% blandt præmature med meget lav fødselsvægt (Tabel 2) [14]. To studier fra Danmark har vist en lignende incidens på 5-6 %[15, 16]. Fordelingen af NEC-tilfælde på GA er tidligere blevet opgjort i et canadisk multicenterstudie med neonatale med GA < uge 32. I studiet fandt man, at der var flest (60%) NEC-tilfælde med GA fra uge 24 til uge 28, mens der var 40% med GA fra uge 28 til uge 32 [5]. I et stort svensk epidemiologisk studie har man påvist en stigende incidens af NEC fra 2,6/10.000 nyfødte i perioden 1987-1992 til 5,7/10.000 nyfødte i perioden fra 2005-2009 [17]. I studiet pointeres det samtidig, at 18% af NEC-tilfældene blev fundet hos børn, som var født til terminen. Ligeledes har et hollandsk studie vist en relativ stigning i incidens på 3,4% i peri-oden 2011-2013 [18]. I begge studier konkluderes det, at den stigende incidens bl.a. kan tilskrives en stigning i antallet af fødsler af børn med en lavere GA [17, 18]. Op mod 40% af NEC-tilfældene findes dog hos børn med en fødselsvægt over 1.500 g. Det bemærkelsesværdige er, at man også i denne gruppe finder en stigende incidens af NEC [5, 17].

KLINISK KLASSIFIKATION OG DIAGNOSTIK

I daglig klinik i Danmark bruges fortsat Bells klassifikation, modificeret efter Walsh & Kliegman, til diagnosticering af NEC grad I-III (Tabel 1) [19]. Klassifikationen beror på kliniske og radiologiske fund og bruges i dag vejledende for, om der skal iværksættes initial behandling af NEC hos nyfødte. De diagnostiske vejledninger imødekommer i høj grad klinikerens behov for hurtig diagnostik og effektiv målrettet behandling af NEC. SIP hos nyfødte mistolkes dog ofte som Bells stadie 3b pga. pneumoperitoneum som radiologisk fund. Mange forskere mener derfor, at epidemiologiske data forringes, f.eks. ved at antallet af tilfælde med NEC grad 3b er blevet overestimeret, hvor der i virkeligheden var tale om SIP-tilfælde, hvor mortaliteten så underestimeres [11, 20]. Der efterlyses et stratificeringssystem til bedømmelse af risikoen for udvikling af NEC hos neonatale børn. Dette vil måske på lang sigt kunne målrette den præventive strategi mod specifikke NEC-tilstande og kunne nedbringe antallet af NEC- og SIP-tilfælde hos nyfødte[4, 20].

Gordon et al har publiceret en række artikler, hvori de forsøger at fremme klinikeres viden om NEC. Popu-lært kaldes hans forsøg på at inddele NEC i undergrupper for NEC-reduktionisme [4, 21].

I Tabel 3 opsummeres, hvordan Gordon et al mener, at NEC kan opdeles i fem enheder på baggrund af ætiologi. Risikofaktorerne til de forskellige NEC-enheder inddeles populært efter, om de er tidlige eller sene, eller om de vedrører neonatale med klassisk NEC (Tabel 3). De tidlige risikofaktorer vil primært påvirke ændringer af neonatales normale tarmflora, f.eks. brugen af antibiotika eller manglende fødeindtag. Derudover er præmaturitet i sig selv en risikofaktor, idet den er forbundet med overrepræsentation af immunapparatets bakteriegenkendende system, toll-like receptor 4, i den præmature tarm og dermed øget inflammationsrespons [21]. De sene risikofaktorer er først og fremmest blodtransfusioner og for hurtigt øget fødeindtag (postprandiel iskæmi), der kan medføre inflammationstilstande i tarmene.

ANBEFALING FOR OPSPORING AF NEKROTISERENDE ENTEROKOLITIS OG SPONTAN INTESTINAL
PERFORATION SAMT PRÆVENTIVE TILTAG

Det er vores anbefaling, at man på enhver pædiatrisk afdeling skal være opmærksom på risikoopsporing for NEC og SIP hos nyfødte, uanset vægt og GA.

Grundlaget for risikoopsporing bør være både de tidlige og de sene risikofaktorer samt risikofaktorer for iskæmisk NEC. Hos et barn, som er født tæt på terminen, bør man være særligt opmærksom på intrauterin væksthæmning/small for gestational age, asfyksi, polycytæmi og hjertemisdannelse. Barnet bør efter fødslen følges tæt med kliniske vurderinger og evt. radiologisk kontrol, hvis der tilkommer stigende aspirater og nedsat fødeindtag. Hos præmature er der på de fleste neonatalafdelinger i forvejen stort fokus på ernæringsindtaget [22]. På enhver neonatalafdeling bør børnenes ernæringsindtag følges nøje (eksempelvis med ernæringsskemaer) og ikke forceres, selvom barnet fremstår i god trivsel, idet dette kan medføre postprandiel isk-æmi [23]. Moderens mælk bør i alle tilfælde foretrækkes som primær ernæringskilde, og hvis dette ikke er muligt, bør man anvende donormælk.

Modermælkserstatning er fundet at være en risikofaktor for udvikling af NEC specielt hos præmature [22, 24]. Man skal altid overveje antibiotikaforbruget på en neonatalafdeling og kun give antibiotika på relevant indikation. Er et præmaturt barn i antibiotisk behandling, bør det følges tættere med kliniske vurderinger og behandles som et barn i risiko for at få NEC. Herudover bør man, uanset GA og vægt, være opmærksom på NEC i relation til lymfocytose. NEC med lymfocytose erkendes ved, at flere børn på afdelingen kan være inficeret med rotavirus, samt disse vil have et mildere forløb [25].

NEC i relation til blodtransfusioner med røde blodceller (RBC), såkaldt transfusionsassocieret NEC (TA-NEC) er en alvorlig undergruppe af NEC med et progredierende forløb. Ved debut af symptomer i de første 48 timer efter en transfusion, bør man få mistanke om TA-NEC. Præventivt anbefales det først og fremmest at begrænse brugen af blodtransfusioner. Det diskuteres forsat, hvilken hæmatokritgrænse der bør lede til trans-
fusioner hos nyfødte. Resultaterne af flere studier tyder på, at madpause før og under blodtransfusion (samlet fire timer) beskytter barnet mod TA-NEC [26].

En af de mest opsigtsvækkende præventive strategier hos nyfødte, som er i risiko for at få NEC, er behandling med probiotika. Adskillige randomiserede undersøgelser er efterhånden publiceret. I en metaanalyse fra 2014 inkluderende man 27 studier og fastslog, at den relative risiko for NEC ved behandling med probiotika fra fødslen var 0,34 for nyfødte med GA < 37 uger. Behandlingen blev anset at være risikofri [27]. Allige-vel er det de færreste neonatalafdelinger, der har behandling med probiotika som en fast rutine. I et stort, randomiseret studie fra 2015 fastslog man, at probiotika ingen effekt havde blandt præmature nyfødte [28]. Der mangler således fortsat en standardiseret protokol for, hvordan probiotika skal håndteres og doseres, og hvilken type probiotika der bør anvendes.

BEHANDLING AF NEKROTISERENDE ENTEROKOLITIS OG SPONTAN INTESTINAL PERFORATION

Fra det øjeblik, hvor der er mistanke om NEC hos et
neonatalt barn (Bells stadie 1-2b) bør man ophøre med enteral ernæring og anlægge nasogastrisk sonde til tarmdekompression (hvis der ikke allerede er anlagt en sonde). Parenteral ernæring, intravenøst givet væske og antibiotika skal overvejes. Hæmodynamisk ustabile børn kan få behov for behandling med inotropi og respirator. Der tages gentagne oversigtsoptagelser af abdomen med henblik på evt. progression i sygdommen – specielt tarmperforation og pneumoperitoneum. Bred-
spektrede antibiotika i form af ampicillin, gentamicin og metronidazol (mod grampositive, gramnegative og anaerobe organismer) anbefales indledningsvist og rettes senere evt. til efter dyrkningssvar. Pneumoperitoneum er en absolut indikation for kirurgisk intervention, som omfatter peritoneal drænage og/eller lapa-
rotomi [3, 29]. I Danmark behandles neonatale børn med NEC og SIP på to børnekirurgiske centre på hhv. Odense Universitetshospital og Rigshospitalet.

KONKLUSION

Efter at have gennemgået en del af litteraturen må vi konstatere, at der stadig mangler fyldestgørende og overbevisende litteratur, der kan bruges i den tidlige opsporing og klassifikation af NEC. I fremtiden bør vi være opmærksomme på, hvorvidt NEC kan skyldes andre faktorer end præmaturitet. Man bør altid ved et radiologisk fund af pneumoperitoneum vurdere, om det passer til de øvrige kliniske tegn på NEC, eller om det kunne være et tilfælde af SIP. Vi har i en nyligt publiceret kasuistik beskrevet to uafhængige cases, hvor NEC menes at være opstået allerede intrauterint eller perinatalt [30]. Nuværende litteratur på området beskriver ikke tilfælde med intrauterint opstået NEC, og det er således noget, man også bør have med i sine overvejelser i fremtiden, hvis man ser et få dage gammelt præmaturt barn med karakteristiske NEC-symptomer.

Korrespondance: Peter Bill Juul Ladegaard.
E-mail: pelad12@student.sdu.dk

Antaget: 17. januar 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 21. maj 2018

Interessekonflikter: ingen.