Neoehrlichiose er en ny flåtoverført infektion

Neoehrlichiose er en nyligt beskrevet flåtoverført infektion, som forårsages af bakterien Neoehrlichia mikurensis [1]. Symptombilledet er karakteriseret ved langvarig feber, nattesved, vægttab og trombose særligt hos patienter med inadækvat B-cellerespons som følge af hæmatologisk cancer eller biologisk behandling med f.eks. anti-CD20-antistoffer (rituximab) [2]. Symptomerne mistolkes ofte som progression af grundsygdom, bivirkning til medicinsk behandling eller virus, hvorfor diagnostisk forsinkelse kan være ganske betydelig. Serologiske test, som vi kender fra Borrelia-diagnostik, er endnu ikke udviklet til N. mikurensis, hvorfor udbredelsen af infektionen i Danmark er ukendt. Neoehrlichiose kan være underdiagnosticeret, da bakterien ikke påvises i standardbloddyrkninger, men ved PCR. Infektionen behandles med doxycyclin, og symptomfrihed opnås inden for få døgn. Formålet med denne statusartikel er at udbrede kendskabet til infektionen, da den kan ramme patienter, der følges inden for mange specialer.

BAGGRUND

N. mikurensis blev først beskrevet i 2004 i vilde rotter (Rattus norvegicus) og flåter (Ixodes ovatus) på den japanske ø Mikura [3]. Bakterien tilhører Anaplasmataceae-familien, der omfatter Ehrlichia, Anaplasma, Neorickettsia, Aegyptianell og Wollbachia. Bakterien er obligat intracellulær, kokkoid, måler 0,5-1,2 µm og findes i membranbundne inklusioner i cytoplasma fra vaskulære endotelceller. Initialt anvendtes præfixet Candidatus, men dette frafaldt i 2019, da bakterien blev dyrket i humane endotelcellelinjer [4].

GEOGRAFISK UDBREDELSE

Den primære vektor er skovflåten (Ixodes). Tilstedeværelsen af bakterien er dokumenteret i flåter i hele Asien og store dele af Europa, men ikke USA, Storbritannien eller Australien.

I Danmark er N. mikurensis påvist i flåter fra både Jylland, Fyn, Sjælland og Bornholm [5]. Prævalensen i danske flåter varierer fra 0,17 til 12,1%. Den findes i alle flåtens stadier (æg, larver, nymfer og voksne). N. mikurensis er den tredjehyppigste humanpatogene bakterie i flåter efter Borrelia- og Rickettsia-species [5]. Til sammenligning findes Borrelia burgdorferi sensu lato i 3,5-23,5% af de danske flåter afhængig af det undersøgte område.

Et hollandsk studie har påvist en stigende prævalens af N. mikurensis i flåter, mens prævalensen af andre bakterier var stabil [6]. Selvom bakterien først er beskrevet i 2004, har N. mikurensis formentlig cirkuleret i flåter betydeligt længere. Til sammenligning blev B. burgdorferi påvist som ætiologisk agens til Lyme-borreliose i 1982, selvom sygdommen var beskrevet årtier tidligere.

INFEKTIONSCYKLUS

Ligesom det er kendt fra andre flåtoverførte infektioner, smittes flåten gennem blodmåltider fra vilde gnavere, rådyr og fugle, der er raske værter (se Figur 1). N. mikurensis er primært påvist hos nymfer samt voksne flåter. Bakteriæmi er påvist hos gnavere i perioden maj til november med peak i august og september [7]. Et studie har vist, at fostre og nyfødte små gnavere er smittede, og således menes bakterien at være transplacentalt overført [8].

TRANSMISSION OG INKUBATIONSTID

Mennesket smittes gennem bid fra skovflåten. Flåten trives steder med høj jordbundsfugtighed: løvskov, på overgange mellem skov og mark/eng og steder, hvor der er højt græs. Det menes, at N. mikurensis oftest transmitteres via nymfen, da disse dominerer talmæssigt i naturen samt er så små, at de oftest overses. Ligesom det er kendt fra Borrelia, er det kun er omkring halvdelen af patienter, der diagnosticeres med neoehrlichiose, der erindrer flåtbid [9]. Sygdommen kan således ikke udelukkes blot på anamnesen. Det er ukendt, hvor længe flåten skal sidde for at transmittere bakterien til mennesket.

Medianinkubationstiden er i en undersøgelse bestemt til otte dage (2-35 dage), men data er behæftet med en del usikkerhed, da personerne var eksponeret for mange flåtbid [10]. Der findes ingen eksperimentelle studier af transmissions- og inkubationstider. Da infektionen hyppigst observeres hos immunsvækkede personer, og raske personer oftest ikke har symptomer [11], overvejes det, om man skal betragte infektionen som opportunistisk. Sygdomsdebut er beskrevet i alle årets måneder, ikke blot i »flåtsæsonen«, hvilket taler for denne konklusion.

Grundet langvarig asymptomatisk bakteriæmi hos raske er der en bekymring for smitte gennem blodprodukter, ligesom det er beskrevet for andre flåtoverførte infektioner. Dette er dog ikke dokumenteret. Et svensk studie screenede 1.007 bloddonorer og fandt bakterien hos i alt syv donorer (0,7%). Der blev ikke fundet transfusionsassocieret infektion blandt recipienterne [11].

PATOGENESE

Selvom infektionen har været kendt i over ti år, er patogenesen langtfra klar. Dyremodeller er endnu ikke etablerede. Aktuelt er opfattelsen, at bakterien bliver overført fra flåtens spytkirtler til blod i mennesket og herefter vokser i de vaskulære endotelceller. Bakterien kan vokse i endotelceller fra hud, mikrovaskulatur og pulmonalarterien [4]. Det vides ikke, hvorfor raske personer tilsyneladende kan have langvarig bakteriæmi uden at blive syge, mens immunsvækkede personer får symptomatisk sygdom, men graden af bakteriæmi kan spille ind, idet meget høje niveauer af bakterier er beskrevet blandt immuninkompetente personer [12]. B-celledepleterende behandling og splenektomi disponerer til udvikling af sygdom [1]. Derfor menes antistoffer at være afgørende for infektionskontrol. Patogenesen ved de tromboemboliske fænomener er ligeledes ukendt. Det vides ikke, om det er en direkte effekt af infektionen i endotelcellerne, en indirekte toksisk effekt, eller om det er en konsekvens af den langvarige systemiske inflammation, der aktiverer koagulationen, sådan som det også er beskrevet ved virale infektioner.

SYGDOMMEN

På verdensplan er der publiceret lige knap 100 kliniske cases med Neoehrlichiose siden 2010, hvor det første kliniske tilfælde blev beskrevet (se Tabel 1 og Tabel 2). Langt størstedelen af publikationerne stammer fra Sverige, der har haft stort fokus på infektionen [13].

Immuninkompetente personer kan udvikle svær livstruende sygdom

Sygdommen ses oftest hos patienter med inadækvat B-cellerespons. Langt de fleste cases er beskrevet hos patienter, som er i B-celledepleterende behandling med f.eks rituximab grundet hæmatologisk cancer som malignt lymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi, men også autoimmune sygdomme som f.eks. reumatoid artritis, dissemineret sklerose, systemisk lupus erythematosus og psoriasis. Højdosissteroid og højdosiskemoterapi samt splenektomi er ligeledes beskrevet som risikofaktorer for at udvikle svær sygdom [1] (se Tabel 1).

Oftest beskrives meget langvarige forløb med høj, springende feber (> 38,5 °C), nattesved, vægttab, myalgi, artralgi og erytem [2, 12, 17]. Tromboemboliske komplikationer er også beskrevet og hyppigst på den venøse side som dyb venetrombose, tromboflebitis og lungeemboli [2]. Typisk er rutinemæssige mikrobiologiske undersøgelser negative, og progression af grundsygdommen eller andre inflammatoriske tilstande kan ikke påvises [13, 14, 15]. Enkelte tilfælde med dødelig udgang er beskrevet [14]. Mediantiden fra symptomdebut til diagnose var 60 døgn i en svensk opgørelse [12], og til sammenligning viste en undersøgelse af neuroborreliose en mediantid til diagnose på 21 døgn [20].

I en undersøgelse af en kohorte af 40 patienter med neoehrlichiose beskrives trombovaskulære komplikationer hos 60%, inklusive tromboflebitis, dyb venetrombose, lungeemboli, transitorisk cerebral iskæmi, aneurisme og arteritis [21].

Biokemisk findes moderat forhøjede CRP- og procalcitoninniveauer, neutrofil leukocytose, forhøjet sænkningsreaktion, moderat trombocytopeni, lymfopeni og hyponatriæmi samt diskret forhøjede levertal [1].

Det første danske tilfælde fra 2015 [16] er gengivet i teksten til Figur 2. Siden har vi haft tre kliniske tilfælde på Rigshospitalet, hvoraf den ene patient var kritisk syg.

Raske personer har få eller ingen symptomer

Information om infektionen blandt raske er opnået ved hjælp af screening af blod med specifik PCR for N. mikurensis i forskellige omgivelser og populationer (se Tabel 2). Prævalensen af N. mikurensis i blod hos raske ligger på ca. 1% (0,7-10%) [10, 11, 18, 19]. Lavest prævalens ses hos bloddonorer [11], mens højere prævalens er blevet observeret hos individer med høj flåteksposition som skovarbejdere og individer med erytem efter flåtbid [18, 19]. Symptomer hos raske individer er oftest ganske få eller milde influenzalignende symptomer [10, 11, 19]. Hos raske individer er påvist længerevarende, asymptomatisk bakteriæmi [11]. Dette tyder på, at bakterien er lavpatogen og overvejende bør betragtes som opportunist på linje med eksempelvis andre intracellulære bakterier som f.eks. Listeria monocytogenes, der primært medfører sygdom hos gravide eller ældre personer med komorbiditet.

Alvorlig sygdom er dog beskrevet hos ældre personer uden kendt komorbiditet [14, 15, 21]. Høj alder og kirurgisk indgreb forud for symptomdebut synes at være disponerende faktorer. Selvom de fleste infektioner med N. mikurensis hos ellers raske personer er milde, er tromboemboliske komplikationer beskrevet, hvorfor behandling er indiceret, hvis infektionen påvises [2].

DIAGNOSTIK OG BEHANDLING

N. mikurensis kan påvises i blod og andre væv (f.eks. knoglemarv og hud) ved en specifik PCR målrettet groEL-genet [13]. Den specifikke PCR-undersøgelse er tilgængelig på Rigshospitalets og Odense Universitetshospitals klinikker for flåtoverførte sygdomme. Sensitivitet og specificitet af PCR-metoden kendes ikke, da et dyrkningsassay ikke findes, ligesom kliniske definitioner af sygdommen heller ikke eksisterer. N. mikurensis kan også påvises med panbakterielle PCR-undersøgelser som 16S PCR.

Der findes aktuelt ikke noget serologisk assay til påvisning af N. mikurensis-specifikke antistoffer.

Behandlingen er doxycyclin 100 mg × 2 i 14-21 dage. Rifampicin 300 mg × 2 har været anvendt med god effekt ved doxycyclinoverfølsomhed. Baseret på kasuistikker har anden bredspektret antibiotisk behandling som piperacillin/tazobactam, amoxicillin med/uden clavulansyre, clindamycin, cefotaxim, ceftazidim, gentamycin, quinoloner (ciprofloxacin og levofloxacin) eller meropenem ingen overbevisende effekt [12].

KONKLUSION

Bakterien N. mikurensis er udbredt i flåter i det meste af Europa samt i Asien og kan medføre infektion hos mennesker. På verdensplan er der beskrevet omkring 100 kliniske tilfælde siden 2010. Sygdom observeres hos immuninkompetente personer, mens raske personer har ingen eller ganske få symptomer. Der er til dato publiceret fire tilfælde i Danmark, alle i behandling med rituximab [22-25]. Alle responderede hurtigt på doxycyclinbehandling.

Hvor udbredt infektionen er i Danmark vides endnu ikke, men flere studier pågår til belysning af prævalensen, særligt blandt bloddonorer grundet risiko for transfusionsoverført sygdom og blandt immuninkompetente personer.

Aktuelt påvises infektionen ved specifik PCR-undersøgelse, som kan rekvireres ved Odense Universitetshospital og Rigshospitalet (hhv. Klinisk Center for Vektorbårne Infektioner og Enhed for Flåtoverførte Infektioner).

Der er fortsat en del ubesvarede spørgsmål – dels angående patogenese og dels angående immunitet og konsekvenser af infektion – som forhåbentligt vil blive besvaret i nær fremtid. Særligt overvejes, om man rutinemæssigt skal screene febrile patienter i rituximabbehandling, da svær infektion hyppigst observeres i denne gruppe.

Korrespondance Helene Mens. E-mail: helene.mens.01@regionh.dk

Antaget 13. december 2022

Publiceret på ugeskriftet.dk 6. februar 2023

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2023;185:V09220554