Neonatal alloimmun neutropeni er en overset diagnose

Neonatal alloimmun neutropeni (NIN) skyldes maternel immunisering imod paternelt deriverede overfladeantigener på barnets neutrofile granulocytter [1]. Granulocytreagerende antistoffer kan identificeres hos 0,1-0,5% af alle gravide. Antistofferne er oftest uden klinisk betydning, men ved NIN overføres immunglobulin G-antistoffer transplacentalt til barnet, hvilket medfører såvel destruktion som dysfunktion af barnets neutrofile granulocytter. Klinisk betydende immunisering kan ses allerede under første graviditet [2]. Frekvensen af NIN er ukendt, men den er formentlig < 0,1% [3].

SygehistorieR

I. En en måned gammel dreng (første graviditet) blev indlagt med prolongeret icterus. Han havde siden fødslen virket utilpas og var blevet behandlet af kiropraktor, da der var mistanke om stramme halsmuskler. I blodprøverne fandtes overraskende lave neutrofile granulocytter samt trombocytose. Gentagne blodprøver viste neutropeni og tiltagende trombocytose (Figur 1 A). Desuden fandt man celleskygger i stort antal ved mikroskopi.

Barnet var alment upåvirket og blev udskrevet, men efterfølgende genindlagt til observation ad flere omgange. Forældrene var bekymrede, idet drengen virkede ilter og fortsat var ikterisk. Han mistrivedes, græd meget og sov sparsomt.

Der blev taget blodprøver fra forældrene og barnet til antistofscreening med henblik på auto- og alloimmun neutropeni. Man fandt et frit granulocytreagerende antistof i maters serum. Maters serum reagerede desuden i crossmatch-undersøgelse mod barnets og virs granulocytter, men ikke mod granulocytter fra et udvalgt panel af kontrolpersoner. Barnets alder og specificiteten af antistofferne tydede således på NIN og ikke på primær autoimmun neutropeni.

Drengen blev udskrevet med en plan om åben indlæggelse ved temperatur over 38,5°C eller ved almensymptomer samt umiddelbar opstart af sepsisbehandling ved tegn på bakteriel infektion.

II. En fem uger gammel dreng (tredje graviditet) blev indlagt pga. feber og tiltagende slaphed. Objektivt fandt man en temperatur på 38,1C. Blodprøver viste normalt C-reaktivt protein, men neutropeni samt let trombocytose. Drengen blev i løbet af et par dage afebril, leukocyttallet normaliseredes, men neutropeni og trombocytose persisterede (Figur 1B), og endvidere var der celleskygger. Drengen var klinisk velbefindende og blev sendt hjem på orlov. Udredning for immunmedieret neutropeni blev iværksat. Man fandt et granulocytreagerende antistof i både maters og patientens serum. Antistoffet reagerede bredt ved panelundersøgelsen, og en allospecificitet kunne ikke bestemmes nærmere. Det maternelle antistof reagerede i crossmatch-undersøgelse mod barnets granulocytter. Der var ikke serologisk tegn på autoimmun neutropeni hos mater, hvorfor diagnosen NIN blev stillet. Drengen blev udskrevet med samme plan, som er beskrevet i sygehistorie I.

Diskussion

Ovenstående sygehistorier illustrerer det uspecifikke symptombillede, som vanskeliggør diagnosticering af NIN. Symptomerne er ofte milde og uspecifikke såssom feber af ukendt årsag og infektioner i hud og luftveje. Alvorligere tilfælde med pneumoni, meningitis og bakteriel sepsis er rapporteret med en mortalitet på 5% [2, 4]. Diagnosen er derfor vigtig at stille.

Paraklinisk ses foruden persisterende lave neutrofile granulocytter ofte trombocytose samt ved mikroskopi venstreforskydning af granulocytopoiesen og celleskygger. Disse ledsagefund skyldes høj aktivitet i knoglemarven samt lysering af neutrofile granulocytter. Mistanken om NIN bør altid medføre screening for granulocytreagerende antistoffer. Udredningen foregår kun på Klinisk Immunologisk Afdeling, Aalborg Sygehus, og fund af granulocytreagerende antistoffer bekræfter med stor sikkerhed diagnosen. Hvis antistofscreeningen er negativ, er knoglemarvsundersøgelse indiceret ved svær neutropeni [4]. Håndteringen af NIN omfatter monitorering af neutrofile granulocytter, og vi anbefaler, at temperatur over 38,5C eller almensymptomer fører til indlæggelse og udredning for infektiøst fokus. Ved tegn på bakteriel infektion opstartes relevant sepsisbehandling. Ved svær neutropeni kan granulocytstimulerende vækstfaktorer anvendes, alternativt kan intravenøs immunglobulin anvendes. Endvidere er steroid og udskiftningstransfusion forsøgt, dog uden succes [4]. Børnene bør følges, indtil de gentagne gange har præsenteret normale værdier af neutrofile granulocytter. Neutropenien kan persistere i op til seks måneder post partum [2], og sygdommen må betragtes som betydeligt underdiagnosticeret i Danmark.

Bent Windelborg Nielsen , Regionshospitalet Herning, 7400 Herning. E-mail: windelborg@dadlnet.dk

Antaget: 29. juni 2010

Først på nettet: 18. oktober 2010

Interessekonflikter: ingen