Nervesparende radikal prostatektomi - effekt og risici

Introduktion: Nervesparende operationsteknik (NSRP) i forbindelse med radikal prostatektomi har til formål at bevare det neurovaskulare bundt. Ud over lavenergiteknik stiller operationsteknikken krav til såvel det præ- som det perioperationelle tumorstadie og den præoperative erektile funktion for ikke unødigt at kompromittere indgrebets radikalitet.

Materiale og metoder: I perioden 2003-2006 fik 242 patienter foretaget radikal prostatektomi. Af dem fik 84 tilbudt NSRP. Data vedrørende den præoperative og 12 måneder postoperative erektile funktion er sammenlignet, ligesom den potentielle risiko for nedsat postoperativ tumorkontrol ved NSRP er søgt belyst.

Resultater: Der fandtes en statistisk signifikant association imellem NSRP og forbedret 12 måneders postoperativ erektil funktion sammenlignet med ikke-NSRP-gruppen. Den mediane opfølgningstid var 39 måneder (spændvidde: 13-56 måneder), og den biokemiske recidivfrekvens i samme periode var 40 (16%). Den procentvise fordeling af unilaterale NSRP, bilaterale NSRP og ikke-NSRP var hhv. 8, 13 og 20.

Konklusion: NSRP synes hos omhyggeligt udvalgte patienter at være en såvel sikker som effektiv procedure. Med baggrund i de fundne resultater sammenholdt med litteraturen synes lav- til middelrisikopatienter (cT1-2a/b, Gleason score < 7 og prostataspecifikt antigen < 10 ng/ml) med præoperativ god erektil funktion at være kandidater til minimum unilateral NSRP.

Incidensen og dermed antallet af intenderet kurative behandlinger for prostatacancer er stærkt stigende i den vestlige verden [1]. Ved hjælp af blodprøven prostataspecifikt antigen (PSA) diagnosticeres patienterne i en stadigt yngre alder og er dermed på diagnosetidspunktet typisk fortsat seksuelt aktive. Da sygdommens aggressivitet imidlertid er yderst varierende [2], stilles den enkelte patient i forbindelse med tidlig diagnose ofte over for stillingtagen til et tilbud om bivirkningsrisikofyldt intenderet kurativ behandling for til gengæld måske senere at undgå symptomgivende sygdom og eventuel død heraf. Ikke mindst set ud fra denne betragtning er det vigtigt, at behandlingsmorbiditeten minimeres maksimalt. Varigt tab af den erektile funktion er den hyppigste postoperative komplikation i forbindelse med radikal prostatektomi, hvorfor man med operationsteknikken, hvor det er sygdomsmæssigt forsvarligt, bør undgå beskadigelse af det neurovaskulære bundt. Formålet med nervesparende operationsteknik (NSRP) ved radikal prostatektomi er således et forsøg på at bevare det neurovaskulare bundt intakt i dets forløb langs prostatas posterolaterale sider (Figur 1). Ud over anatomisk indsigt og lavenergiteknik stiller operationsteknikken krav til tumorstadiet og den præoperative erektile funktion. Sidstnævnte for at undgå unødvendig kompromittering af indgrebets radikalitet. En succesfuld nervesparende teknik skal således kombinere sandsynligheden for genvunden erektil funktion med samtidig lav forekomst af positive kirurgiske margener, hvilket der er specielt risiko for i apex og den posterolaterale prostata. Tilstedeværelsen af positive kirurgiske margener er påvist at påvirke den postoperative recidivfri overlevelse i ugunstig retning [3]. Raterne for positive kirurgiske margener angives i litteraturen med meget store forskelle [4-6]. Den postoperative erektile funktion beskrives med endnu større forskelle [7-9].

Materiale og metoder

Siden 2000 har radikalt prostatektomerede prostatacancerpatienter på Urinvejskirurgisk Afdeling, Århus Universitetshospital, Skejby indgået i afdelingens database og vævsbanksprojekt »PC-projektet«. I perioden 2003-2006 fik 242 patienter foretaget radikal prostatektomi her, og af dem blev 84 patienter behandlet med NSRP. Denne er forsøgt opnået med en interfasciel adgang kombineret med lavenergiteknik. Andelen af patienter, som har fået tilbudt denne teknik, har i den angivne periode været let stigende, og kriterierne for tilbud herom har ud over generelt accepterede tumorkarakteristika som udtryk for lokaliseret og relativ lavrisikosygdom (PSA < 20, cT< 2c og Gleason-score < 7) været forsøgt individualiseret og derved været såvel patient- som operatørafhængige. TNM-stadiet er klassificeret i henhold til UICC 2002. Patienternes præoperative erektile funktion blev søgt objektiviseret ved hjælp af en DAN-sexscore, mens den opfølgende 12 måneders postoperative bedømmelse af den erektile funktion bestod i, at patienten i forbindelse med den ambulante kontrol adspurgt gjorde rede for evt. erektil dysfunktion og effekten af evt. potensfremmende medicinsk behandling. Resultatet heraf blev sammenlignet hos patienter, som var opereret med henholdsvis unilateral, bilateral eller uden nervesparende teknik. Ved hjælp af prospektivt indsamlede patientdata, herunder status for kirurgiske resektionsrande og tidspunkt for eventuel sygdomsrecidiv, forsøgtes den potentielle risiko for nedsat postoperativ tumorkontrol ved NSRP belyst. Positive kirurgiske margener betragtes som inkomplet excision af canceren og defineres som tumorekstension til det blækmarkerede område på resektatets overflade. I den angivne periode blev operationerne varetaget af fire forskellige operatører, mens vævsundersøgelserne blev foretaget af to patologer. På grund af inkonsekvent operationskodning er samtlige operationsbeskrivelser gennemlæst for at sikre den anvendte teknik.

Statistik analyse

De statistiske analyser er udført ved anvendelse af SPSS (for Windows 13.0). Tosidet χ2-test er anvendt til undersøgelse af association imellem data. De enkelte variable er, hvor en inddeling er fundet hensigtsmæssig, typisk delt på medianværdien. Tosidede p-værdier på mindre end 0,05 er anset for værende statistisk signifikant.

Resultater

Af de i alt 242 patienter blev 84 (35%) opereret med NSRP. Heraf blev nerverne sparet unilateralt hos 37 (15%) patienter, me ns der i 47 (20%) tilfælde blev udført bilateral NSRP. Medianalderen på diagnosetidspunktet var 63 år (spændvidde: 46-73 år) (Tabel 1). Den totale mediane opfølgningstid var 39 måneder (spændvidde: 13-56 måneder), mens den hos patienter, som undergik henholdsvis ikke-NSRP, unilateral NSRP og bilateral NSRP, var 42 måneder (spændvidde: 13-56 måneder), 38 måneder (spændvidde: 13-55 måneder) og 34 måneder (spændvidde: 13-56 måneder).

Erektil funktion

Den præoperative erektile funktion er bedømt ved et DANSEX-score (Tabel 1) (Figur 2). Score 0-2, som er udtryk for ingen eller minimal dysfunktion, fandtes hos 83% af de patienter, der senere fik bilateralt NSRP, hos 60%, der senere fik unilateralt NSRP, og hos halvdelen (47%) af de senere ikke-NSRP-patienter. Omvendt angav relativt flest (25%) ikke-NSRP-patienter, at de havde dårlig eller udslukt erektil funktion, mod 8%, der havde fået unilateral NSRP, og ingen, der havde fået bilateral NSRP (Figur 2). Fordelingen af den præoperative erektile funktion og valg af operationsteknik fandtes således at være statistisk højsignifikant (χ2: p< 0,001). Ikke overraskende var der ligeledes en signifikant (χ2 p = 0,05) bedre præoperativ erektil funktion hos yngre patienter end hos patienter over 63 år (medianalderen). Statistisk signifikant (χ2: p = 0,005) flere yngre (≤ 63 år) patienter blev af samme grund tilbudt NSRP. Således blev 59 patienter, svarende til 43% af alle patienter under 64 år tilbudt NSRP mod blot 25 (24%) patienter ældre end 64 år.

Spontan genvunden brugbar erektil funktion var ved den 12 måneders postoperative kontrol en sjælden iagttagelse. Blot 15 (6%) patienter havde gjort sig den erfaring. Af disse havde ti patienter fået bilateral NSRP, to havde fået unilateral NSRP, og tre patienter var ikke søgt nervesparet. Effekten af potensfremmende medicinsk behandling var udtalt. Således angav 60% (28) af de bilateralt NSRP patienter ved 12 måneders postoperativ kontrol, at de havde brugbar erektil funktion med eller uden medikamentel hjælp. Tilsvarende forhold gjorde sig gældende efter unilateral NSRP hos 46% (17) af patienterne, mens blot 29% (46), der var opereret uden NSRP, angav, at de havde tilsvarende god erektil funktion. Fordelingen er statistisk højsignifikant (χ2: p = 0,001) (Tabel 1).

Skønt en patient blev behandlet med bilateral NSRP, var en upåklagelig præoperativ erektil funktion ikke nogen garanti for postoperativ bevarelse heraf. Således genvandt kun godt halvdelen af 61 NSRP patienter, der forudgående havde upåklagelig erektil funktion, evnen i anvendelig grad - vel og mærke typisk ved medikamentel hjælp.

Radikalitet

For at imødegå unødig kompromis af indgrebets radikalitet er tilbuddet om nervesparende operationsteknik forudgået af en risikovurdering af den enkelte patient. Som det fremgår af Tabel 1, indeholder den nervesparede patientgruppe signifikant færre patienttilfælde med PSA > 10 ng/ml, Gleason-score > 6 og palpabel tumorstadie (cT2). Postoperativt blev der ved præparatundersøgelsen konstateret 60 (25%) tilfælde med manglende radikalitet i form af positive kirurgiske margener. Blandt disse var seks (13%) og ni (24%) af patienterne behandlet med henholdsvis bilateral og unilateral NSRP, mens det tilsvarende antal ved ikke-NSRP var 45 (29%). Dette forhold er uden statistisk signifikant forskel (p = 0,2) (Tabel 1).

I observationsperioden fik i alt 40 (16%) patienter biokemisk sygdomsrecidiv. Dette skete hos 11% (ni) af NSRP-patienterne mod hos 20% (31) af ikke-NSRP-patienterne. Associationen imellem tilstedeværelsen af positive kirurgiske margener og et senere påvist biokemisk recidiv var som forventet statistisk højsignifikant (χ2: p < 0,001). I alt 19 (23%) af de 84 patienter, som blev underkastet NSRP, var således enten oprindeligt opereret med positive kirurgiske margener eller havde på opgørelsestidspunktet haft biokemisk recidiv. Blandt disse 19 patienter havde over halvdelen tumorer, som klinisk var vurderet til > cT2a, og postoperativt viste det sig, at patienterne generelt var betydelig såvel undergraderet som understaged præoperativt. Det endelige Gleason-score var således hos 74% (14) > 6, mens tumoren i 84% (16) af tilfældene viste sig at være med ekstrakapsulær vækst (pT3) (Tabel 2).

Diskussion

Den nervesparende teknik i forbindelse med radikal prostatektomi blev beskrevet for 25 år siden, og indgrebet udføres nu rutinemæssigt overalt. Enestående postoperative genvundne erektile funktionsrater på op mod 90% er beskrevet på centres of exellence [7], mens succesraten ved proceduren falder til det halve i knap så specialiserede hænder [8]. I et prospektivt studie vurderet ved en spørgeskemaundersøgelse var succesraten beskrevet som værende noget lavere 21% [9]. I nærværende studie bedømtes 52% af NSRP-patienterne 12 måneder postoperativt at have genvundet en brugbar erektil funktion. Forklaringen på den udtalte forskel studierne imellem kan være mange, og patientselektionen er givetvis en væsentlig årsag. Patientens alder og præoperative erektile funktion er væsentlige forhold i denne sammenhæng [10]. Chancen for at genvinde erektil funktion falder med stigende alder på operationstidspunktet, ligesom begyndende præoperativ erektil dysfunktion øger risikoen for postoperativ erektil dysfunktion [11]. Om patienten sættes i tidlig postoperativ farmakologisk profylakse eller ikke, kan endvidere påvirke raten af genvunden erektil funktion [12]. For den her undersøgte patientgruppe har der i løbet af den berørte periode været en tendens til, at man tidligere og tidligere postoperativt opfordrede patienterne til at anvende potensfremmende medicin.

I overensstemmelse med litteraturen [13, 14] er det i denne undersøgelse fundet, at unilateral NSRP gavner mindre end bilateral NSRP. Således må man forvente mindst 25% reduktion i succesraten, hvis kun det ene neurovaskulære bundt spares [10]. Endelig kan dårligt resultat ved NSRP naturligvis skyldes suboptimal kirurgisk teknik. Det er endvidere uafklaret, i hvilken udstrækning forskellene i postoperativ erektil funktion afspejler simpel selektion i de nervesparende grupper.

Andelen af NSRP-patienter med både positive kirurgiske margener og/eller biokemisk recidiv var relativt lav (Tabel 1). I en undersøgelse af Sofer et al fandt man til sammenligning med 18% i nærværende studie, at 24% af NSRP-patienterne havde positive kirurgiske margener mod tilsvarende hhv. 29% og 31% hos ikke-NSRP-patienter [4]. Walsh beskrev i en serie på 500 konsekutive NSRP-patienter tilstedeværelse af positive kirurgiske margener i blot 5% af tilfældene [5]. I et relativt nyt retrospektivt review af 9.035 radikale prostatektomier udført i løbet af de seneste 20 år fandtes overall -raten af positive kirurgiske margener at være faldende fra 40% i 1982-1986 til 10% i perioden 1997-2002 [6].

NSRP har i den opgjorte prostatacancerpopulation åbenlyst været tilbudt efter forudgående patientselektion. Med hens yn til indikationen for NSRP er der i litteraturen meget naturligt bred enighed om, at den ideelle kandidat til indgrebet som udgangspunkt er fuldt potent og med lokaliseret (cT1-2) sygdom. cT1-tumorerne er specielt ideelle, idet de meget sjældent invaderer det neurovaskulære bundt [15], dog bør PSA-niveau og Gleason-score også i disse tilfælde tages med i overvejelserne inden endeligt tilbud om NSRP. Lav Gleason-score og lavt PSA-niveau er i denne sammenhæng at foretrække, idet høje værdier heraf øger risikoen for ekstrakapsulær ekstension og dermed positive kirurgiske margener [16]. Således synes cT1-2-tumorer, med PSA < 10 ng/ml og Gleason-score ≤ 7 at opfylde de fleste forfatteres krav til egnethed [17], mens andre har advokeret for mere restriktive inklusionskriterier og for eksempel kun har foretaget nervesparende procedurer på en side med udelukkende negative biopsifund [18]. Effekten af sidstnævnte skal dog ses i lyset af observationer, hvor 78% af patienterne med biopsiverificeret unilateral sygdom ved senere undersøgelse af operationspræparatet viste sig at have bilateral tumorinvolvering [19]. EUA 2007-retningslinjerne anbefaler efter omhyggelig udvælgelse forsøg på NSRP ved tilstande med præoperativ erektil funktion hos patienter med lav risiko for ekstrakapsulær sygdom (T1c, Gleason-score < 7 og PSA < 10 ng/ml). Unilateral NSRP angives dog som en mulighed ved cT2a-sygdom [20]. Som det fremgår af Tabel 2, er patienter med sygdom ud over EAU's anbefaling for NSRP signifikant overrepræsenteret i gruppen af patienter, som enten oprindeligt er opereret med positive kirurgiske margener eller på opgørelsestidspunktet havde oplevet biokemisk recidiv. Et væsentligt problem i forbindelse med selektion af egnede patienter til NSRP er således den præoperativt tilsyneladende nærmest systematiske undervurdering af den faktiske sygdomsbyrde. Da de bedst egnede kandidater til NSRP i virkeligheden er dem, der på grund af minimal sygdom formentlig tillige kandiderer til active surveillance frem for radikal prostatektomi, er det ikke mindre vigtigt, at bivirkningerne af en mulig overbehandling søges minimeret.

Det må anses for en svaghed ved dette studie, at den præ- såvel som den postoperative erektile funktion i det belyste tidsrum ikke er bedømt ved et evalueret spørgeskema (IIEF-5), men i stedet bygger på urologens bedste skøn ved en kontrolsamtale med patienten. Man har her udspurgt patienten om evnen til spontan erektion eller om behov for farmakologisk støtte samt om denne eventuelt genvundne evne var tilstrækkelig til at gennemføre coitus. Tilsvarende er observationstiden med henblik på et eventuelt biokemisk recidiv for patientgruppen som helhed uens af længde, og for enkelte patienter var den blot et år. Da andelen af NSRP er øget med tiden, er opfølgningstiden i de to nervesparende grupper således lidt kortere end for ikke-NSRP gruppen. Da det af Tabel 1 tydeligt fremgår, at NSRP er anvendt på et selekteret patientmateriale, vil resultatet heraf naturligt afspejle dette. Man kan således dårligt forestille sig, at patienter uden præoperativ erektil funktion skulle genvinde denne efter radikal prostatektomi nervesparende eller ej. Imidlertid var en upåklagelig præoperativ erektil funktion i denne undersøgelse ikke en garanti for bevarelse heraf, skønt patienten blev behandlet med bilateral NSRP.

Konklusion

NSRP er efter omhyggelig forudgående patientselektion suppleret med perioperative fund en sikker og virksom procedure. Risiko for præoperativ undervurdering af den faktuelle sygdomsbyrde kan imidlertid være problematisk. Med baggrund i aktuelle resultater sammenholdt med litteraturen synes det at være rimeligt, at lav- til middelrisikopatienter (cT1-2a/b, Gleason-score < 7 og PSA < 10 ng/dl) med forudgående god erektil funktion som minimum tilbydes unilateral NSRP.

Michael Borre, Urinvejskirurgisk Afdeling K, Århus Universitetshospital, Skejby, DK-8200 Århus N. E-mail: borre@dadlnet.dk

Antaget: 12. november 2007

Interessekonflikter: Ingen

Taksigelse: Tak til stud.med. Thomas Voss, som ved gennemlæsning af operationsnotaterne i patientjournalerne har sikret den anvendte operationstekniks natur. Endvidere tak til projektsygeplejerske Susanne Skou Jensen for dataregistrering i PC-projektet. Endelig takkes Kræftens Bekæmpelse for økonomisk bistand (DP 03 098).

1. Bray F, Sankila R, Ferlay J et al. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 1995. Eur J Cancer 2002;38:99-166.
2. Breslow N, Chan CW, Dhom G et al. Latent carcinoma of prostate at autopsy in seven areas. Int J Cancer 1977; 20:680-8.
3. Kausik SJ, Blute ML, Sebo TJ et al. Prognostic significance of positive surgical margins in patients with extraprostatic carcinoma after radical prostatectomy. Cancer 2002;95:1215-9.
4. Sofer M, Hamilton-Nelson KL, Schlesselman JJ et al. Risk of positive margins and biochemical recurrence in relation to nerve-sparing radical prostatectomy. J Clin Oncol 2002;20:1853-8.
5. Walsh PC. Nerve grafts are rarely necessary and are unlikely to improve sexual function in men undergoing anatomic radical prostatectomy. Urology 2001;57:1020-4.
6. Misop H, Partin AW, Chan DY et al. An evaluation of the decreasing incidence of positive surgical margins in a large retropubic prostatectomy seri