Skip to main content

Neurobiologiske forstyrrelser ved skizofreni

Professor Birte Y. Glenthøj, professor Merete Nordentoft & klinikchef Henrik Lublin Københavns Universitet, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Institut for Neuro- og Sansefag, Region Hovedstadens Psykiatri, Psykiatrisk Center Glostrup, Center for Neuropsykiatrisk Skizofreniforskning, og Psykiatrisk Center Bispebjerg

7. nov. 2008
7 min.


Skizofreni er en kompleks hjernesygdom; en hvilken som helst gruppe af patienter med en International Classification of Diseases (ICD)-10- eller Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders (DSM)-IV-baseret skizofrenidiagnose vil derfor lide af en række patogenetisk og patofysiologisk set forskellige sygdomme. Studier, der er baseret på de diagnostiske kriterier, vil på denne baggrund være uegnede til at belyse sygdommens neurobiologi. Dette har man gennem de senere år forsøgt at tage hensyn til ved i stedet at fokusere på biologisk set mere valide endofænotyper. Endofænotyper er objektivt målbare markører for de forskellige skizofrenisygdomme, der er associeret til genetisk disposition [1].

Uanset den biologiske baggrund er skizofreni karakteriseret ved forstyrrelser i hjernens bearbejdning af indtryk. I overensstemmelse hermed er ændringer i informationsbearbejdningen - sammen med en række funktionelle, neurokemiske og strukturelle ændringer i de hjernebaner og regioner, der er centrale for de kognitive processer - væsentlige kandidatendofænotyper for sygdommen. Forstyrrelser i informationsbearbejdningen udgør således et væsentligt element i den sårbarhed, der fører til udvikling af psykotiske symptomer (Figur 1 ).

Den neurobiologiske skizofreniforskning har været hæmmet af, at de fleste studier er tværsnitsundersøgelser af patienter, hvis hjerner har været påvirket af sygdomsprocessen og medicinering. Desuden har studierne hyppigst fokuseret på strukturelle, neurokemiske eller informationsbearbejdningsforstyrrelser uden at sammenholde disse med hinanden. Gennem de seneste år er der kommet tiltagende fokus på vigtigheden af at relatere forstyrrelser i de forskellige domæner til hinanden i forløbsstudier. Herved er man begyndt at kunne karakterisere sammensatte endofænotyper, der øger forståelsen for sygdommen samtidig med, at de kan danne basis for videnskabeligt baserede behandlingsmetoder. I det følgende vil vi gennemgå de vigtigste fund inden for de forskellige domæner (Figur 1) og relatere dem til hinanden, hvor det er muligt.

Som de fleste andre sygdomme skyldes skizofrenierne interaktioner mellem genetisk disposition og miljøet; heraf menes generne at være ansvarlige for ca. 80% [2]. Der er fundet evidens for en lang række gener med epistasis og lav relativ risiko. Der findes imidlertid også eksempler på genetiske ændringer med høj risiko, herunder forskellige sjældne mikrodeletioner [3]. I overensstemmelse med informationsbearbejdningsforstyrrelsernes centrale betydning er de fleste kendte kandidatgener for skizofreni enten direkte eller indirekte relaterede til neural plasticitet eller signalstoffunktion i de kortiko-striato-talamo-kortikale baner og hertil funktionelt associerede regioner, der er centrale for de forskellige kognitive processer, der er forstyrrede ved skizofrenisygdommene [2].



Funktionelle endofænotyper

Deficit i den tidligere informationsbearbejdning, der er blevet målt med psykofysiologiske undersøgelsesmetoder, er blandt de bedst beskrevne kandidatendofænotyper. Det drejer sig bl.a. om forstyrrelser i hjernens evne til at sortere indtryk, den såkaldte »filterfunktion« (målt som PrePulse Inhibition of the startle response (PPI) eller P50-suppression). Mange patienter med skizofreni og deres raske familiemedlemmer har forstyrrelser i PPI og P50-suppression [1]. Filterfunktionen påvirkes af en lang række forskellige signalstofsystemer, ligesom P50 gating deficits er relateret til genet for alfa-7-nikotin-receptoren. Avancerede psykofysiologiske metoder gør det i dag muligt at lokalisere filterforstyrrelserne både særskilt [4] og kombineret med funktionel magnetisk resonans-skanning (fMRI).

Ud over informationsbearbejdningsforstyrrelser menes visse forstyrrelser i hjernens belønningssystem at disponere til udvikling af skizofrene symptomer [5]. Belønningsprocessen deles bl.a. op efter hvorvidt, det er en begivenheds betydning (salience ) eller belønningens værdi (valence ), der betinger en aktivering af systemet. I litteraturen peges på, at skizofrene patienter tillægger neutrale stimuli abnorm betydning, hvorved der opstår vrangforestillinger, og at disse salience -forstyrrelser er forbundet med forstyrrelser i aktiviteten i hjernens belønningssystem målt vha. fMRI [6].

En lang række studier har også vist en sammenhæng mellem ændringer i hjerneaktiviteten målt med billeddannende metoder og forskellige kognitive kandidatendofænotyper, herunder er der bl.a. vist en korrelation mellem catechol-O-metyltransferase-genet og arbejdshukommelsen [7].

Neurokemiske ændringer

Adskillige studier har dokumenteret forskellige neurokemiske ændringer ved skizofreni - og en sammenhæng mellem hjernens neurokemi og informationsbearbejdning. Forstyrrelserne er specielt relateret til de kortiko-striato-talamo-kortikale baner [8]. Disse feedbackbaner involverer projektioner fra frontalcortex til basalganglierne (glutamaterge baner), videre til thalamus (gamma-amino butyric acid (GABA)-erge baner) og herfra tilbage til cortex (glutamaterge baner). De moduleres bl.a. af dopaminergt input fra mesencephalon og af input fra hippocampus (glutamaterge baner). Thalamus virker som et filter for alle indtryk. GABAerge baner fra basalganglierne styrer, om filteret er åbent eller lukket. Kortikale glutamaterge baner lukker filteret ved at stimulere hæmmende GABAerge baner fra basalganglierne, hvorimod øget dopaminfrigivelse åbner filteret. Såvel dopaminerge som glutamaterge forstyrrelser vil på den måde føre til forstyrrelser i filterfunktionen. Denne såkaldte filterhypotese for skizofreni er i dag generelt accepteret, selv om den har vist sig at være langt mere kompliceret end oven for beskrevet [8]. I det følgende vil vi kort beskrive det transmittersystem, der fortsat er i centrum for forståelsen af udvikling af psykotiske symptomer, nemlig dopaminsystemet [6, 8]. Af pladshensyn udelades en række andre vigtige systemer herunder de glutamaterge-, serotonerge-, noradrenerge-, GABAerge- og kolinerge systemer og forskellige peptider - samt en række trofiske faktorer og intracellulære processer.

Dopaminsystemet

Dopaminsystemet deles op i en D1-familie (der består af D1- og D5-receptorsubtyper) og en D2-familie (der består af D2-, D3- og D4-receptors ubtyper). Det er D2-receptorerne, der er forbundet med positive psykotiske symptomer og visse informationsbearbejdningsforstyrrelser. Det er også D2-receptorerne, der blokeres af alle markedsførte antipsykotika, ligesom utallige studier har vist en sammenhæng mellem antipsykotisk effekt og striatal D2-blokade. Som det fremgår af beskrivelsen af de kortiko-striato-talamo-kortikale baner, vil en dopaminblokade nedsætte antallet af stimuli, der når frem til cortex, dvs. modvirke det »stimulations-overload «, der er et resultat af øget dopaminfrigivelse i forbindelse med psykose [8, 9]. Blokaden vil også nedsætte risikoen for at neutrale stimuli fejlagtigt tillægges værdi (salience -forstyrrelser). Dette kan være på bekostning af, at ingen indtryk tillægges betydning (»glasklokkeeffekten«). Omvendt kan stoffer, der stimulerer dopaminsystemet, fremkalde psykotiske symptomer. Ud over D2-receptorsubtypen støtter litteraturen også involvering af D1-receptorsubtypen i den skizofrene patologi, hvorimod betydningen af D3-, D4-, og D5-subtyperne er mere usikker.

Dopaminsystemet aktiveres af stimuli, der er vigtige for organismens overlevelse og fremdrift (salience ) samt af en række misbrugsstoffer. De fleste studier har ikke vist et øget antal D2-receptorer, men et af de mest robuste fund i skizofreniforskningen har været en øget dopaminfrigørelse ved aktivering af systemet. Den øgede tilbøjelighed til dopaminfrigivelse er i overensstemmelse med hypotesen om, at der i sygdomsprocessen finder en sensitivering af det meso-limbiske dopaminsystem sted [10]. En sådan sensitivering vil forstærkes af påvirkninger, der øger dopaminfrigivelsen, f. eks. psykotiske episoder, diverse misbrugsstoffer samt stress.

Andre data viser, at også forstyrrelser i aktiviteten af præfrontale D1- og D2-receptorer er involveret i patofysiologien. Talrige data har således vist en sammenhæng mellem forstyrrelser i arbejdshukommelsen og dysfunktion svarende til præfrontale D1-receptorer. Samtidig synes der også at være en sammenhæng mellem høj præfrontal D2-aktivitet og positive psykotiske symptomer [11, 12]. Både dyrestudier og et tiltagende antal kliniske undersøgelser peger på, at informationsbearbejdningen afhænger af en hårfin balanceret subkortikal og kortikal dopaminaktivitet og interaktioner mellem disse. Endvidere påvirkes dopaminaktiviteten og informationsbearbejdningen af en lang række andre signalstofsystemer og miljøpåvirkninger.

Strukturelle kandidatendofænotyper

Såvel hos patienter med skizofreni som hos deres raske slægtninge har man fundet ændringer i hjernens struktur, herunder i de fronto-striato-talamo-kortikale og temporale regioner. Specielt ændringerne i de kortikale områder har hos mange patienter et progressivt forløb, der har vist sig at korrelere med det funktionelle outcome . Den progressive atrofi er formentlig primært genetisk betinget, men synes samtidig påvirkelig af en række miljøfaktorer. I nye studier peges der på, at atrofien korrelerer med, hvor længe patienterne har haft positive psykotiske symptomer. Dette understøtter hypotesen om, at psykosen i sig selv er »giftig«. Om der også er en sammenhæng mellem den tidligere beskrevne dopaminerge sensitivering og atrofien, ved man ikke. I flere studier peges der på, at visse andengenerationsantipsykotika kan have en vis beskyttende effekt på den fremadskridende atrofi [13], men dette er endnu ikke tilstrækkeligt belyst.

Mest konsistent har man hos førsteepisode-patienter fundet reduktion af hippocampus' volumen samt forstørrede ventrikler, men litteraturen støtter også nedsat volumen af basalganglierne. Behandling med førstegenerationsantipsykotika og formentlig også visse andengenerationsantipsykotika [14] øger basalgangliernes volumen, hvorimod skift af behandling fra første- til andengenerationsantipsykotika generelt vil mindske volumen. De volumenændringer i basalganglierne, der er relaterede til antipsykotisk behandling, skyldes formentlig dopaminblokaden, hvorimod den primært nedsatte volumen menes at være relateret til sygdommen.


Birte Y. Glenthøj , Center for Neuropsykiatrisk Skizofreniforskning, Psykiatrisk Center Glostrup, DK-2600 Glostrup.
E-mail: birgle01@glo.regionh.dk

Antaget: 19. oktober 2008

Interessekonflikter: Ingen




    Referencer