Neurologiske senfølger hos tvillinger født efter in vitro-fertilisering - sekundærpublikation

###vp45911-1###

Børn født efter in vitro fertilisation (IVF) udgør 4% af den danske fødselskohorte, og knap 40% af disse børn er tvillinger. I dette nationale registerbaserede kohortestudium med børn født i 1995-2000 fandt vi den samme forekomst af neurologiske senfølger blandt IVF-tvillinger og tvillinger født efter spontan befrugtning. Heller ikke sammenlignet med IVF-enkeltfødte havde IVF-tvillinger nogen højere risiko for neurologiske senfølger. Yderligere var der ingen forskel i forekomsten af neurologiske senfølger hos børn født efter intracytoplasmatisk sædcelleinjektion (ICSI) og konventionel IVF. Definitioner: Præterm fødsel (fødsel < 37 fulde gestationsuger) og lav fødselsvægt ( < 2.500 gram).

I Danmark er omkring 4% af alle nyfødte børn resultatet af in vitro-fertilisering (IVF), af disse bliver ca. 25% født efter intracytoplasmatisk sædcelleinjektion (ICSI). Europæiske data fra 2000 viser, at 39% af alle IVF-børn er tvillinger [1]. Således har in vitro-fertilisering sammen med højere maternel alder ved første fødsel haft stor betydning for stigningen i de nationale tvillingefødselsrater.

Det er i adskillige studier fundet, at tvillinger udgør den vigtigste årsag til det dårligere neonatale udkomme, som ses blandt børn født efter IVF [2-4]. Fraset en svensk registerundersøgelse, hvori man fandt, at den øgede risiko for cerebral parese blandt IVF-børn hovedsagelig skyldtes den højere tvillingerate, er litteraturen om senfølger blandt IVF-tvillinger meget sparsom [5]. I denne undersøgelse var vores primære formål at belyse de langsigtede konsekvenser for IVF-tvillinger i form af neurologiske senfølger i en dansk national kohorte af IVF-tvillinger og i to populationsbaserede kontrolgrupper bestående af tvillinger født efter spontan befrugtning (kontroltvillinger) og IVF-enkeltfødte født i 1995-2000. Det sekundære formål var at afdække, hvorvidt ICSI- i forhold til konventionel IVF-behandling spiller en rolle for udviklingen af neurologiske senfølger.

Metode

Ved en krydskøring af Det Danske IVF- og Det Medicinske Fødselsregister fandt vi alle kvinder, som fødte IVF-tvillinger og -enkeltfødte samt kontroltvillinger i 1995-2000. Herefter blev data koblet til Landspatientregistret og Dansk Psykiatrisk Centralregister for at få oplysninger om alle børn med neurologiske diagnoser i de tre kohorter. Børnene var på opfølgningstidspunktet 2-7 år. Demografiske og obstetriske data, herunder forekomsten af misdannelser, maligne lidelser og mortalitet er tidligere publiceret [6, 7].

Følgende ICD-10-diagnoser blev klassificeret som neurologiske senfølger: mental retardering (DF70.0-79.9), svære mentale udviklingsforstyrrelser (DF84.0-89.9), cerebral parese (DG80.0-83.8) og retarderet psykomotorisk udvikling (DR62.0). Hvert barn blev kun tildelt en primærdiagnose efter et på forhånd fastlagt prioriteringssystem iht.: 1) sværhedsgrad, 2) specificitet og 3) senest registrerede diagnose.

Statistiske analyser blev udført med SPSS version 10.0. En p-værdi på < 0,05 blev antaget for statistisk signifikant. Forskelle i middelværdier på kontinuerte data blev analyseret med Students t-test og χ2-test blev anvendt til at sammenligne fordelinger. Odds-ratio blev udregnet med Mantel-Haenszel-estimat efter stratificering for barnets køn og fødselsår. Multipel logistisk regressionsanalyse blev udført for at bestemme uafhængige prædiktorer for udviklingen af neurologiske senfølger og cerebral parese. Følgende variable indgik som potentielle konfoundere: maternel alder (< 35 eller ≥ 35 år), køn, fødselsår, ICSI-behandling, lav fødselsvægt (< 2.500 g) og lav gestationsalder (< 37 uger).

Resultater

I alt indgik der 3.393 IVF-tvillinger, 10.239 kontroltvillinger samt 5.130 IVF-enkeltfødte. Børnene i de tre kohorter var på opfølgningstidspunktet hhv. 4,2, 4,4 og 4,1 år gamle. Kontroltvillingerne var signifikant ældre end IVF-tvillingerne (p < 0,001), mens der ikke var nogen forskel mellem IVF-tvillinger og -enkeltfødte (p = 0,12). Forklaringen på det ulige antal børn i de to tvillingekohorter er, at 41 IVF- og 95 kontroltvillinger overlevede dødfødsel af deres medtvilling. Som forventet var IVF-tvillingemødrene (33,1 år) på fødselstidspunktet ældre end kontroltvillingemødrene (30,5 år), men yngre end mødrene til IVF-enkeltfødte (33,8 år). Kun 50,8% af IVF-tvillingerne mod 65,4% af tvillingerne i kontrolgruppen havde ens køn (p < 0,001). Ud fra disse tal blev andelen af monozygote IVF- og kontroltvillinger estimeret til at være hhv. 1,6% og 31%.

I syvårsopfølgningsperioden var incidensraterne pr. 1.000 børn for neurologiske senfølger 8,8, 9,6 og 8,2, for cerebral parese 3,2, 4,0 og 2,5 og for mental retardering 5,6, 5,6 og 5,6 for hhv. IVF-tvillinger, kontroltvillinger og IVF-enkeltfødte. Der var ingen signifikante forskelle mellem de tre kohorter. Riskoen for neurologiske senfølger, cerebral parese og mental retardering med og uden korrektion for barnets køn og fødselsår var ens for IVF-tvillinger og begge kontrolgrupper (Tabel 1 ). Endvidere var risikoen for neurologiske senfølger hos ICSI- versus IVF-børn for tvillinger odds-ratio (OR) 1,3 (95% konfidensinterval (KI) 0,6-3,0) og for enkeltfødte OR 0,5 (95% KI 0,2-1,2). For kun at sammenligne dizygote IVF- og kontroltvillinger ekskluderede vi alle tvillinger med ens køn, heller ikke i disse analyser fandt vi nogen signifikante forskelle mellem IVF- og kontroltvillinger.

I Tabel 2 ses, at lav fødselsvægt eller præmaturitet og drengekøn var uafhængige risikofaktorer for både neurologiske senfølger og cerebral parese. Efter korrektion for lav fødselsvægt eller præmaturitet, havde IVF-behandling og maternel alder > 35 år ikke nogen selvstændig betydning for udvikling af neurologiske senfølger, ligeledes var tvillinger ikke en uafhængig risikofaktor. I de analyser, som var begrænset til tvillingegrupperne, havde IVF-tvillinger ingen større risiko for at få neurologiske senfølger end kontroltvillinger (Tabel 2). All regressionsanalyser er korrigeret for barnets fødselsår.

Diskussion

Trods det faktum, at IVF-tvillinger fødes med lavere fødselsvægt og gestationalder end IVF-enkeltfødte, fandt vi ingen øget forekomst at neurologiske senfølger blandt IVF-tvillingerne, heller ikke i forhold til tvillinger født efter spontan befrugtning. Ligeledes havde børn født efter ICSI-behandling samme incidens af neurologiske senfølger, som børn født efter konventionel IVF-behandling. Lav fødselsvægt og præmaturitet samt drengekøn var uafhængige risikofaktorer for udviklingen af neurologiske senfølger herunder cerebral parese og mental retardering. Derimod var tvillinger og ICSI-behandling ikke uafhængige prædiktorer.

En af styrkerne ved dette studium er det nationale registerdesign med den hidtil største kohorte af IVF-tvillinger, hvilket gjorde det muligt at tage højde for en række konfoundere og at vurdere zygositet. Det registreringspligtige Danske IVF Register og den individuelle kobling mellem mor og barn udgør en enestående mulighed for at foretage opfølgningsundersøgelser af IVF-børn - en mulighed som kun eksisterer i ganske få lande.

Kun i en tidligere svensk registerundersøgelse af børn født i 1982-1995 har man undersøgt neurologiske senfølger hos børn født efter IVF-behandling med tilstrækkeligt datamateriale (5.680 børn herunder 2.060 tvillinger) [5]. I den svenske undersøgelse indgik der også to kontrolgrupper af børn født efter spontan befrugtning hhv. enkeltfødte og tvillinger. Det blev konkluderet, at IVF-tvillinger havde samme risiko for at få neurologiske senfølger som andre tvillinger, i modsætning til IVF-enkeltfødte, som havde større risiko for at få neurologiske senfølger end enkeltfødte efter spontan befrugtning.

Forekomsten af cerebral parese pr. 1.000 børn var i den svenske undersøgelse 7,4, 6,9 og 3,8 for hhv. IVF-tvillinger, kontroltvillinger og IVF-enkeltfødte i modsætning til i den danske undersøgelse, hvor de tilsvarende tal var 3,2, 4,0 og 2,5. Incidensen af cerebral parese i baggrundsbefolkningen i den vestlige sundhedsregion i Sverige i 1982-1995 var 2,3 pr. 1.000 [8]. En overestimering af incidensen af cerebral parese i den svenske undersøgelse kunne være forårsaget af, at børnene blev diagnosticeret af andet sundhedspersonale end læger og af den kortere opfølgningsperiode. Kun 25% af de svenske børn var mere end tre år på opfølgningstidspunktet i modsætning til 62% af de danske børn og minimumsalderen var 18 måneder for svenske og 24 måneder for danske børn.

Forekomsten af cerebral parese i Østdanmark i 1987-1990 var 2,4 pr. 1000 [9]. Selv om dette tal ligger meget tæt på vores tal for IVF-enkeltfødte, kan vi ikke drage den konklusion, at cerebral parese hos IVF-enkeltfødte er den samme som i baggrundspopulationen, idet vores diagnoser blev stillet i forbindelse med hospitalsbehandling. For det første bliver børn med cerebral parese ikke altid behandlet i hospitalsregi, og for det andet kan børn med cerebral parese godt være indlagt af en anden årsag, uden at cerebral parese nødvendigvis registreres. Disse problemer udgør dog ingen bias, da de er ligeligt fordelt mellem kohorterne, og forklarer heller ikke forskellene mellem den svenske og den danske undersøgelse. Både de svenske tal og resultaterne af en nyere dansk undersøgelse peger på, at forekomsten af cerebral parese er højere blandt IVF-enkeltfødte end enkeltfødte født efter spontan befrugtning [5, 10]. En af forklaringerne på dette er, at mere end 10% af IVF-enkeltfødte fødes efter spontan reduktion (vanishing twin ) i graviditeten (upublicerede data). Den højere forekomst af cerebral parese blandt IVF-enkeltfødte er formentlig den væsentligste årsag til, at vi ikke fandt en forskel mellem IVF tvillinger og IVF-enkeltfødte i denne undersøgelse.

Det må konkluderes, at fundet af samme risiko for neurologiske senfølger blandt IVF-tvillinger og -enkeltfødte, samt ydermere samme risiko mellem IVF- og ICSI-børn i denne hidtil største IVF-tvillingekohorte, er betryggende. Det skal dog samtidig understreges, at IVF-tvillinger havde en væsentlig større risko for for tidlig fødsel og lav fødselsvægt, herunder en dobbelt så stor risiko for dødfødsel som IVF-enkeltfødte [2-4, 7], samtidig havde IVF-tvillinger i den svenske registerundersøgelse signifikant større risko for cerebral parese [5].

Således må konsekvensen af denne undersøgelse ikke blive en uforbeholden accept af tilbagelægning af to embryoner til infertile par, men derimod et velovervejet skridt mod tilbagelægning af et embryon til par, hvor risikoen for at få tvillinger er stor dvs. par, hvor kvinden er yngre og har flere embryoner af høj kvalitet.

Anja Pinborg , Fertilitetsklinikken 4071, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: apinborg@rh.hosp.dk

Antaget: 7. marts 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Undersøgelsen er godkendt af den lokale videnskabsetiske komité (KF 01-179/01) og Datatilsynet (J.nr.2001-41-0504).

This article is based on a study first reported in the British Medical Journal 2004;329:311-4.

En fuld referenceliste fremgår af originalpublikationen og kan fås ved henvendelse til forfatterne.

1. Nyboe Andersen A, Gianaroli L, Nygren KG. Assisted reproductive technology in Europe, 2000. Hum Reprod 2004;19,490-503.
2. Bergh T, Ericson A, Hillensjö T et al. Deliveries and children born after in-vitro fertilisation in Sweden 1982-95. Lancet 1999;354:1579-85.
3. Westergaard HB, Johansen AMT, Erb K et al. Danish National In-Vitro Fertilization Registry 1994 and 1995. Hum Reprod 1999;14:1896-902.
4. Schieve LA, Meikle SF, Ferre C et al. Low and very low birth weight in infants conceived with use of assisted reproductive technology. N Engl J Med 2002;346:731-7.
5. Strömberg B, Dahlquist G, Ericson A et al. Neurological sequelae in children born after in-vitro fertilisation: a population based study. Lancet 2002; 359:461-5.
6. Pinborg A, Loft A, Rasmussen S et al. Neonatal outcome in a Danish national cohort of 3438 IVF/ICSI twins and 10362 non-IVF/ICSI twins born in 1995 to 2000. Hum Reprod 2004;19:435-41.
7. Pinborg A, Loft A, Nyboe Andersen A. Neonatal outcome in a Danish national cohort of 8602 children born after in vitro fertilization (IVF) or intracytoplasmic sperm injection (ICSI): the role of twin pregnancy. Acta Gynecol Obstet Scand 2004;83:1071-8.
8. Hagberg B, Hagberg G, Beckung E et al. Changing panorama of cerebral palsy in Sweden. VIII. Prevalence and origin in the birth year period 1991-94. Acta Paediatr 2001;90:271-7.
9. Topp M, Uldall P, Greisen G. Cerebral palsy births in eastern Denmark, 1987-1990. Pediatr Perinat Epidemiol 20 01;15:271-7.
10. Lidegaard Ø, Pinborg A, Nyboe Andersen A. Imprinting diseases and in vitro fertilisation. Danish National IVF cohort study. Hum Reprod 2005;20:950-4.