Neuropsykiatriske sequelae efter viral meningitis hos voksne

Viral meningitis (VM) opfattes som en selvlimite­rende og relativt mildt forløbende klinisk tilstand. 

I modsætning til viral encefalitis (VE) og bakteriel meningitis (BM) bedømmes prognosen for VM som værende god [1-3]. Denne statusartikel har til formål at beskrive publicerede studier, hvor man har undersøgt, om VM kan medføre længerevarende postinfektiøse neuropsykiatriske sequelae, som det er velbeskrevet for VE [4]. Begrebet neuropsy­kiatri dækker her over såvel psykiske som kognitive samt neurovegetative symptomer, eksempelvis søvnforstyrrelser.

DEFINITION OG AFGRÆNSNING

VM udgør en undergruppe af serøs (aseptisk) meningitis. I cerebrospinalvæsken findes mononukleær pleo­cytose og negativ bakteriel dyrkning. Diagnosen VM stilles typisk ved positivt svar på virus-polymerasekædereaktion. I symptombilledet indgår typisk triaden feber, hovedpine og fotofobi. Ved ændret bevidstheds­niveau og/eller neurologiske udfaldssymptomer bør man få mistanke om VE [5, 6]. I nogle tilfælde ek­sisterer der dog et mere sammenflydende klinisk ­billede af VM og VE, hvor viral meningoencefalitis (VME) formentlig vil være en mere korrekt dækkende diagnose for den kliniske tilstand [1-3]. Til videre ­afklaring bør magnetisk resonans (MR)-skanning og elektroencefalografi (EEG) indgå i udrednings­programmet [5-7].

Forekomst og ætiologi

Incidensen af VM i Danmark kendes ikke med sikkerhed, da VM ikke er anmeldelsespligtig. Et finsk studie viste en årlig incidens af serøs meningitis blandt voksne på 7,6 pr. 100.000 [8], hvilket svarer til en estimeret incidens på 300-400 tilfælde om året i ­Danmark. Viral agens findes i 31-66% af tilfældene med serøs meningitis, og hyppigst er humane Herpes­viridae og Enterovirus [9-13].

METODE

Der blev foretaget en PubMed- og Embasesøgning 

på engelsksprogede studier, der inkluderede immunkompetente voksne patienter (> 15 år). Medical subject heading-termerne var viral meningitis, aseptic ­meningitis, viral encephalitis, cognition, sequelae og neuropsychological.

NEUROPSYKIATRISKE SEQUELAE BLANDT PATIENTER MED VIRAL MENINGITIS

Der blev fundet fire egnede artikler, der udgik fra tre studier, hvor neuropsykiatriske sequelae efter VM var blevet undersøgt [14-17]. Nedenfor er de fire artikler nærmere beskrevet. Tabel 1 giver et samlet overblik over studierne, mens uddrag af forfatternes hovedkonklusioner er anført i Tabel 2.

Kognition

Schmidt et al viste, at VM-patienterne havde ekse­ku­tive og visuokonstruktive deficit i forhold til raske kontrolpersoner efter 1-12 års opfølgning [14]. Såvel VM- som BM-patienter havde signifikant nedsat global kognitiv funktion udledt fra subtest inden for ­forskellige kognitive domæner. Det var kun ved ­domænerne korttids- og arbejdshukommelse, at BM-­patienterne klarede sig signifikant dårligere end VM-patienterne. VM-patienterne havde ved MR-­skanning ingen læsioner, der kunne tilskrives infek­tionen. Ved indlæggelsen havde VM-patienterne mindre påvirket uspecificeret neurologi og scorede højere på Glasgow Coma Scale end patienterne med BM (14,9VM ± 0,4; 13,1BM ± 2,7; p < 0,01). Ved en opfølgende neurologisk undersøgelse blev der påvist abnorme, men ikke nærmere specificerede fund hos 32% af VM- og 81% af BM-patienterne. BM-patienterne havde flere neurologiske og psykiske symptomer end VM-patienterne og klarede almindelige ­daglige aktiviteter dårligere end VM-patienterne og kontrolpersonerne. Ingen patienter med VM mistede arbejdsevnen i opfølgningsperioden. 

I et andet opfølgningsstudie fandt Sittinger et al, at VM-patienterne efter 1-3 år havde signifikant nedsat hukommelsesfunktion og lavere psykomotorisk tempo, end raske kontrolpersoner havde [15]. Pa­tienterne havde et ukompliceret og kortvarigt ­indlæggelsesforløb og var i klinisk remission ved ­udskrivelsen. Ingen af patienterne havde påviselige læsioner ved EEG, MR-skanning eller computertomo­grafi. Vur­deret ud fra subtest havde patienterne i forhold til kontrolpersonerne en signifikant dår­ligere global kognitiv funktion, der hos 38% af VM-patienterne blev kategoriseret til at være let til moderat nedsat, hvilket var signifikant. Ved opfølgning klagede patienterne over irritabilitet og søvnforstyrrelser, men der var ingen forskel i hyppighed i forhold til kontrolpersonerne. Neurologiske deficit i form af refleksforstyrrelser blev fundet hos 14% 

og diskret facialisparese hos 5% af VM-patienterne. To af VM-patienterne kunne ikke vende tilbage til deres normale arbejde.

Neurovegetative symptomer

I et prospektivt studie af Enterovirus-associeret kronisk træthedssyndrom undersøgte Hotopf et al VM-patienter i forhold til kontrolpersoner med hensyn til selvlimiterende noncerebral viral infektion [16]. VM-patienterne havde sammenlignet med kontrolpersonerne ikke øget forekomst af træthed, neurologiske symptomer, psykisk morbiditet eller lavere livskvalitet. Varigheden af hospitalsopholdet, der kan benyttes som mål for sygdommens sværhedsgrad, var ikke korreleret til udviklingen af kronisk træthedssyndrom.

I det føromtalte studie af Schmidt et al fandt man desuden, at både VM- og BM-patienter adskilte sig signifikant fra kontrolgruppen med hensyn til forstyrret søvn, dårligere søvnkvalitet og ændret søvnvarighed [17]. Der var ikke signifikant forskel på de to patientgrupper i rapportering af søvnforstyrrelser. Der fandtes ingen korrelation mellem kliniske faktorer og søvnforstyrrelser.

Depression

Ingen af patientgrupperne i de ovennævnte studier havde større forekomst af depressive symptomer, end kontrolpersonerne havde [14-17].

ANDRE OPFØLGNINGSSTUDIER AF VIRAL MENINGITIS

Ved litteratursøgningen blev der fundet yderligere fire studier, hvor man blot rapporterede om fund af neuropsykiatriske sequelae [11, 13, 18, 19]. Det blev beskrevet, at 7% af 43 patienter med serøs meningitis havde persisterende kognitive sequelae over en tremånedersopfølgningsperiode [11]. I et studie over Herpes simplex type 2-meningitis fandtes neuropsykiatriske sequelae hos 35% af 43 patienter [13], og i et andet tilsvarende studie fandt man, at 8% af 40 patienter klagede over træthed og koncentrations­besvær [18]. Desuden er i efterforløbet af varicella-zoster-meningitis blevet rapporteret om neuropsykiatriske sequelae [19].

DISKUSSION

Kognitive sequelae hos VM-patienter inden for ­psykomotorisk tempo samt eksekutive og visuokonstruktive funktioner [14, 15] giver anledning til ­kritisk revurdering af VM som en ubetinget mildt forløbende infektion. Men at der hos op til 38% af VM patienterne postinfektiøst udvikles let til moderat nedsat kognitiv funktion, må tolkes med varsomhed, idet forfatterne ikke korrigerede for multipel testning [15]. Normale fund ved billeddiagnostik og neurologisk undersøgelse kan ikke benyttes til at udelukke tilstedeværelse eller risiko for udvikling af kognitiv dysfunktion hos VM-patienter. Man har således ikke kunnet påvise en prædiktiv værdi af MR-skanning med standardsekvenser i relation til udvikling af neuropsykiatriske sequelae hos VM-­patienterne [11, 14, 15]. Endvidere er det vist, at VM kan give anledning til persisterende søvnforstyrrelser [17], som det også er observeret ved andre ­cerebrale lidelser [20]. 

Et gennemgående problem i de få publicerede studier er en manglende entydig definition af diagnosen VM. Patienterne er over en bred kam defineret som VM-tilfælde. Det må dog påpeges, at en stor procentdel af patienterne burde have fået diagnosen serøs meningitis, idet der ikke var verificeret viral ætiologi. Således forbliver ætiologien ukendt i 34-69% af tilfældene [9-11]. Diagnosticeringen besværliggøres yderligere af, at der ikke eksisterer symptomer, som er patognomoniske for VM. Desuden kan flere af de samme virus medføre såvel VM som VE. 

I ætiologi­bestemmelse inden for VM har man fokuseret på infektiøse agens, men nye fund ved VE ­viser, at fokus også bør rettes mod autoimmune ­årsager [7].

Et andet vigtigt kritikpunkt ved de refererede studier er, at der ikke bliver redegjort nærmere for adskillelsen mellem VM og VE. Der mangler således oplysninger om de diagnostisk understøttende ­kli­niske fund, herunder forekomst af ændret bevidst­hedsniveau og neurologiske udfaldssymptomer. Anvend­else af EEG kunne med fordel være benyttet til differentiering af de to diagnoser [1, 7]. De beskrevne uspecificerede neurologiske fund [14, 15, 17] peger på det eksisterende kliniske overlap mellem VM og VE, hvorfor VME i visse patientforløb ­synes at være en bedre dækkende diagnostisk be­tegnelse [15]. Af andre metodologiske problemer kan anføres, at man sammenligner patienter med ­raske kontrolpersoner [14, 15, 17], hvor det kan være svært at udtale sig om, hvorvidt den tilsyne­ladende nedsatte kognitive funktion skyldes generel uspecifik sygdom eller specifik infektionsneurologiske sequelae. Endvidere vanskeliggør det retrospektive stu­diedesign med varierende opfølgning og kontrol­intervaller påvisning af sammenhæng mellem den oprinde­lige centralnervesystem (CNS)-­infektion og efterfølgende neuropsykiatriske manifestationer.

Hvis patienter efter en infektion i CNS har neuropsykiatriske gener, anbefales det af Sittinger et al, at de får udført en neuropsykologisk undersøgelse [15]. En tilsvarende anbefaling er givet i en finsk oversigtsartikel over VE-associerede neuropsykologiske sequelae, hvori det anføres, at ved mindste mistanke om kognitiv dysfunktion hos en patient med encefalitis bør der udføres afklarende neuropsykologiske undersøgelser [4]. Eftersom der eksisterer et klinisk overlap mellem VE og VM, vil det være nærliggende at lade ovenstående anbefalinger gælde for andre ka­tegorier af CNS-infektioner, herunder VM og BM. Hvis en CNS-infektions-patient ved ambulant kontrol har kognitive gener, bør der henvises til neuropsykologisk udredning, ligesom der kan være behov for ­andre afklarende foranstaltninger (f.eks. kontakt til sagsbehandler, taleinstitut eller forsikringsselskab samt afklaring af erhvervsevne).

KONKLUSION

Vores litteraturgennemgang peger på risiko for kognitiv dysfunktion og persisterende søvnforstyrrelser som følge af serøs meningitis hos voksne patienter. Der er behov for yderligere afdækkende studier af senfølger efter CNS-infektioner. Et forskningssamarbejde på tværs af fagspecialer (infektionsmedicin, neurologi og neuropsykologi) med udarbejdelse af kliniske retningslinjer for ambulant opfølgning, herunder neuropsykologisk udredning og rehabilitering, bør prioriteres.

Korrespondance: Peter Derek Christian Leutscher, Infektionsmedicinsk 

Afdeling Q, Aarhus Universitetshospital, Skejby, Brendstrupgaardsvej 100, 

8200 Aarhus N. E-mail: peteleut@rm.dk

Antaget: 12. maj 2011

Først på nettet: 13. juni 2011

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk