Neurosarkoidose

Sarkoidose er en immunmedieret, noninfektiøs, granulomatøs multisystemsygdom, som er karakteriseret ved nonkaseøse epiteloide granulomer i de ramte organer [1]. Neurosarkoidose (NS), hvor sygdommen rammer nervesystemet, ses i 5-10% af tilfældene, uden at der nødvendigvis er andre tegn på sarkoidose. Sarkoide granulomer og inflammation kan opstå overalt i nervesystemet. NS er derfor karakteriseret ved meget varierende kliniske manifestationer. Diagnosen er vanskelig med mange diffentialdiagnoser, og den samlede indsats ved NS involverer typisk flere specialer. Modsat lungesarkoidose, hvor størstedelen af patienterne kommer sig spontant [1], er NS en alvorlig sygdom, som kan medføre svær neurologisk invaliditet og død. Immunsuppressiv behandling er generelt altid nødvendig og kan være langvarig. Incidensen af sarkoidose i Danmark er estimeret til 14,5/1.000.000 [2], svarende til 40-80 nye tilfælde af NS om året. I denne artikel beskrives de diagnostiske kriterier, kliniske manifestationer, udredning og behandling ved NS.

DIAGNOSTISKE KRITERIER

Tidligere var den kliniske definition og hermed den diagnostiske tilgang til NS upræcis. I 2018 foreslog The Neurosarcoidosis Consortium Consensus Group [3] et sæt diagnostiske kriterier for NS, hvori det fremhæves, at biopsi enten fra nervevæv eller et mere tilgængeligt organ er afgørende for den diagnostiske sikkerhed. Definite (sikker) NS kræver en biopsi fra neuralt væv. Probable (sandsynlig) NS kræver en biopsi fra ekstraneuralt væv. Uden biopsi er det kun muligt at anvende diagnosenpossible(mulig). For alle kriterier gælder, at klinik, billeddiagnostiske og biokemiske fund skal være forenelige med NS, og andre årsager skal være udelukket. Begrebet isoleret NS anvendes, når der trods grundig udredning ikke findes tegn på systemisk sarkoidose. Kriterierne skal sikre en ensrettet klinisk tilgang.

KLINISKE MANIFESTATIONER

Hos over 50% af patienterne debuterer NS med neurologiske symptomer [3]. Kranienerveudfald ses i ca. 50% af tilfældene [4-8]. Resten er overvejende med leptomeningeal eller parenkymal involvering. Affektion af medulla og perifere nerver er mindre hyppigt [8]. En del patienter har ikkeorganrelaterede symptomer som træthed (fatique) og subjektivt erfarede kognitive deficits [3].

Kranienerver

Perifer facialisparese er hyppigst [4-8]. Subakut opticusneuritis ses også relativt ofte og kan give synstab [6]. Begge tiltande kan være recidiverende og dobbeltsidige og kan ikke skelnes fra pareser, som er opstået af anden årsag. Udfald af de øvrige kranienerver er mere sjældne. Udfald af flere eller multiple kranienerver ses ved svær basal leptomeningitis.

Meninges

Diffus inflammation og noduli i leptomeninges er en hyppigt set tilstand og viser sig klinisk som subakut lymfocytær meningitis med hovedpine og rammer især de basale meninges [4-6], men kan være placeret over konveksiteterne. Komplikationer er ventrikulitis, hydrocefalus, evt. med livstruende forhøjet intrakranielt tryk (Figur 1A) eller kranienerveudfald.

Hjerneparenkym

Sarkoid inflammation og granulomer i hjernen kan give en række neurologiske problemer afhængigt af udviklingshastighed, lokalisation og omfanget af den inflammatoriske proces. Ved NS ses der ofte påvirkning af hypofysen og hypothalamus [7, 9-11] (Figur 1B), hvilket kan give neuroendokrine forstyrrelser som hypofyseinsufficens og chiasmainvolvering med synsudfald eller hypotalamiske symptomer med træthed, tørst, apati og ændret temperaturregulering. NS i andre dele af hjernen kan bl.a. give epileptiske anfald, hemiparese, afasi eller ataksi afhængigt af inflammationens placering [5, 7, 9]. Spredte periventrikulære og subkortikale white matter lesions (WM-læsioner), som giver mere diffuse symptomer, ses. Vaskulære forandringer, som er udløst af vaskulitis, eller inflammatorisk tryk på arterier eller hjernens drænvener, kan give et strokelignende billede [12].

Medulla

Granulomer og/eller leptomeningeal inflammation i medulla er oftest lokaliseret torakalt og giver svære pareser, som udvikles gradvist over uger [13]. Cauda equina rammes sjældent.

Perifer neuropati

Perifer neuropati ved NS kan være akut, subakut eller kronisk. Den kan ikke skelnes fra andre inflammatoriske neuropatier og skyldes granulomatøs inflammation af myeliniserede nerver eller vaskulitis i vasa nervorum [14]. Småfiberneuropati, formentlig medieret af cytokiner, kan give svære neurogene smerter og autonome forstyrrelser [15].

Myopati

Granulomatøs inflammation i muskler er oftest asymptomatisk [4].

NEURODIAGNOSTISKE UNDERSØGELSER

MR-skanning og undersøgelse af cerebrospinalvæsken (CSV) er de vigtigste metoder til påvisning af neuroinflammation. Ingen af dem er dog specifikke for NS.

MR-skanning

Ved NS anvendes MR-skanning med gadoliumkontrast [10, 16]. Inflammation ses som øget kontrastoptagelse bedst på T1-vægtede sekvenser (Figur 1og Figur 2). MR-skanningsfund, der rejser særlig mistanke om NS er: inflammatoriske forandringer ved kranienerver, i leptomeninges, i hjernevævet især omkring hypofysen/hypothalamus eller tumorlignende granulomer (Figur 2A), evt. med masseeffekt. Diffus og/eller nodulær leptomeningeal opladning er typisk, især i basale meninges og kan give involvering af kranienerver eller hydrocefalus. Periventrikulære eller subkortikale WM-læsioner er hyppige. I medulla er leptomeningeal opladning og/eller granulomer, oftest lokaliseret torakalt evt. som en langstrakt læsion over 2-3 segmenter typisk [13].

Cerebrospinalvæske

Ved CSV-undersøgelse kan man bekræfte neuroinflammation, udelukke infektion og malignitet herunder lymfom. Markører for centralnervesystem (CNS)-inflammation er lymfocytær pleocytose, øget koncentration af spinalprotein og forhøjet immunglobulin G-indeks. Forhøjelse af en eller flere af de ovenfornævnte ses hos langt de fleste [5, 6, 8, 9]. Oligoklonale bånd ses hos 20-35% [4-7, 9], men er hyppigere ved multipel sklerose (MS) end ved NS. CSV-fund korrelerer med symptomernes sværhedsgrad og MR-skanningsforandringer [6, 17]. Ved isoleret facialisparese er CSV mindre reaktiv end ved svær leptomeningeal involvering eller parenkyminvolvering [6]. CSV-plasmaglukose-ratioen kan være lav [6]. Hverken angiotensinkonverterende enzym (ACE) eller interleukin 2-receptor i CSV er en sikker markør ved NS [18] og kan være forhøjet ved andre inflammatoriske og infektiøse CNS-sygdomme, ved meningeal karcinomatose og lymfom. Måling af CD4-/CD8-ratio i CSV er ikke rutine i Danmark, men i et nyligt publiceret studie har man påvist forhøjet ratio ved NS i forhold til MS og andre inflammatoriske tilstande [19].

Som anført i Tabel 1 kan man vha. CSV-diagnostik udelukke de fleste diffentialdiagnoser.

DIAGNOSTISK TILGANG

Hvis en patient med biopsiverificeret sarkoidose får neurologiske symptomer, er mistanken om NS stor. Derimod er patienter uden kendt sarkoidose en stor klinisk udfordring. Her er det afgørende at fastslå, hvorvidt en eller flere af de nævnte kliniske manifestationer af NS er til stede, og om MR-skanning og CSV-undersøgelse viser tegn på CNS-inflammation. Patienten skal udredes for systemisk sarkoidose og differentialdiagnoser. Fluordeoxyglukose-PET-helkropsskanning og UL-vejledt transbronkial nåleaspirationsbiopsi har de seneste år øget chancen for at opnå en histologisk diagnose [1] og dermed stille diagnosen probable NS. Screening for øjen- og hudforandringer bør indgå i udredningen. Forhøjelse af biomarkører som ACE og interleukin 2-receptor i serum kan støtte diagnosen [1, 5, 9]. Normale værdier udelukker ikke NS. I et studie med 68 patienter var serum-ACE kun forhøjet hos 24% [9]. Generelt er man tilbageholdende med at tage biopsi fra nervevæv pga. risikoen for skade. Det kan overvejes hos patienter med svære symptomer, hvor der ikke er fundet andet egnet organ at bioptere fra.

DIFFENTIALDIAGNOSER

CNS-infektioner, herunder systemiske infektioner, som spredes til CNS, andre inflammatoriske tilstande i CNS og malignitet skal overvejes (Tabel 1). De fleste kan udelukkes ved relevant udredning. Facialisparese ved NS kan ikke skelnes fra langt hyppigere årsager som idiopatisk perifer facialisparese eller neuroborreliose. Overvejelser om NS bør ske, hvis paresen er recidiverende eller dobbeltsidig. Subakut opticusneuritis ved NS ligner klinisk den, der ses ved MS eller neuromyelitis optica (NMO). Multiple kranienerveudfald ved svær basal leptomenigitis kan også ses ved tuberkulose, neurosyfilis, meningeal karcinomatose eller diffus lymfocytær meningitis.

Herudover er der en række neuroradiologiske diffentialdiagnoser [10, 16]. Forandringer i hjernen kan ligne gliomer, metastaser, store MS-plaques (tumefaktiv MS) eller subakut infakt. Svære durale forandringer (Figur 2B) kan ligne meningeom, subduralt hæmatom eller meningitis. NS i medulla kan minde om tumor eller plaque ved MS og NMO. Både chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS) med inflammation omkring pons [20] og autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy med meningoencefalomyelitis kan forveksles med NS [21].

Ved recidiv af NS efter en stabil periode (flere år) bør diffentialdiagnoserne genovervejes for at opportunistisk CNS-infektion sekundært til immunsupprimerende behandling eller malignitet, herunder lymfom, ikke overses. Endvidere er der beskrevet ti tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati i forbindelse med tilsyneladende recidiv af NS [22] under steroidbehandling.

BEHANDLING

Behandling af NS er en udfordring pga. den diagnostiske usikkerhed, sygdommens alvor samt mangel på placebokontrollerede studier og bør kun varetages af få højtspecialiserede afdelinger. I modsætning til lungesarkoidose kræver NS altid immunsuppressiv behandling, da symptomerne er potentielt invaliderende. Behandlingen er individuel og afhænger af symptomernes sværhedsgrad (Tabel 2). Der er konsensus om, at steroid er førstevalg [4-6, 8-10, 23] enten peroralt givet i lette tilfælde eller som intravenøst givet methylprednisolon i moderate til svære tilfælde, evt. som pulskure. Steroidbehandling skal aftrappes meget langsomt for at undgå recidiv og bibeholdes i lang tid også efter tillæg af anden- og tredjelinjebehandling [24-26, 27]. Det er ikke ualmindeligt, at steroid ikke kan trappes helt ud. Andenlinjeimmunsuppresiv behandling skal overvejes tidligt i forløbet. Steroidbesparende præparater som methotrexat (MTX), azathioprin eller mycophenolatmofetil (MMT) kan benyttes. MTX er mest anvendt [6, 8, 9, 27] og har en lavere recidivrate: MTX 47%, MMT 79% [27]. Uanset valg af præparat skal den steroidbesparende behandling bibeholdes i 2-3 år, i nogle tilfælde længere [6, 9, 10]. Ved recidiv på andenlinjebehandling har cyclophosphamid været anvendt [9]. I disse tilfælde er TNF-alfablokkeren infliximab en ny behandlingsmulighed og anbefales nu også tidligt ved svær NS [26, 28]. Effekten er påvist i tre relativt store retrospektive studier [25, 26, 29], oftest i kombination med MTX eller MMT. Bedring på MR-skanning sås hos 71-82% [26, 29] og klinisk respons hos 70-89% [24, 28]. Recidivraten var dog høj: 50-56% i to studier ved en medianbehandlingstid på 18-20 mdr. [24, 25], hvilket taler for en længere behandlingstid på 3-4 år [26, 28]. Det anslås, at ca. 20% har behov for tredjelinjebehandling med infliximab [26]. Perifer neuropati ved NS responderer dårligt på behandling. Intravenøst givet immunglobulin og infliximab kan forsøges [29].

Behandlingen monitoreres på basis af klinisk effekt og aftagende kontrastopladning på MR-skanning. Ved opticusneuritis er oftalmologisk vurdering en markør for synspåvirkning. CSV-fund kan ikke anvendes, da de inflammatoriske markører falder pga. den immunsupprimerede behandling. Måling af neurofilament ligth chain i CSV kan være et supplement til MR-skanning [30].

Behandling af endokrine forstyrrelser pga. hypofysepåvirkning og/eller hypotalamisk påvirkning eller steroidbehandling er vigtig.

PROGNOSE

Prognosen ved NS er alvorlig, fordi sygdommen angriber neuralt væv og samtidig har en høj recidivrate. Forløbet er monofasisk hos 50%; resten er relapsing/remitterende eller progressiv [6, 7]. Prognosen er god for isoleret kranienerveparese som facialisparese [4-8] og dårligst for svær leptomeningitis, granulomer i hjernen/medulla, hydrocefalus og recidiverende opticusneuritis [4-9]. Tiårsoverlevelsesraten er 89%, men tiårsraten for neurologisk recidiv er høj (72%) [23]. 35% har et moderat til svært funktionstab [23].

Korrespondance Peter Brøgger Christensen. E-mail: p.broegger@rn.dk
Antaget 6. december 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 14. februar 2022
Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V09210704