New aspects of synaptic activation and integration in cortical circuits

Doktordisputatsen er baseret på syv internationalt publicerede artikler og en sammenfattende oversigt. Arbejdet er udført på Fysiologisk institut, Aarhus Universitet, i perioden 1987-1998.

Formålet med disputatsarbejdet har været at undersøge forskellige aspekter omkring den synaptiske aktivering af de neuronale elementer i kortikale netværk som primært udgøres af pyramidalcellen (PC) og den GABAerge indskudsneuron. I disse netværk varetager PC rollen som den primære »output« neuron, mens indskudsneuronerne, som er inhibitoriske, primært regulerer aktiviteten af PCer. Undersøgelserne er udført som in vitro elektrofysiologiske studier i hjerneskiver af hippocampus udtaget fra voksne rotter.

Den synaptiske aktivering af de neuronale elementer i CA1 og CA3 området af hippocampus sker primært via glutamaterge afferente nervebaner. Ved anvendelsen af en ny gruppe af glutamaterge antagonister (quinoxalidionerne) kunne vi bekræfte, at lavfrekvent synaptisk aktivering af både PCer og indskudsneuroner i begge områder primært skyldes stimulering af glutamaterge non-NMDA-receptorer. I CA1 området fandt vi, som de første, at lavfrekvent synaptisk aktivering af PCer også involverede stimulation af den glutamaterge NMDA-receptor. Da NMDA-receptoren er både spændingsafhængig og permeabel for Ca2+ , vil stimuleringen af denne receptor ikke blot forstærke det elektriske synaptiske signal, men også give anledning til et kemisk signal i form af en stigning i intracellulært Ca2+ . Vi fandt også, at adrenerge β1 -receptorer var involveret i den hurtige synaptiske aktivering af indskudsneuroner i CA1 området. Dette fund er yderst intressant, idet det indikerer eksistensen af en ionotrop β1 -receptor som er istand til at formidle hurtige (ms) synaptiske signaler.

Excitatoriske synaptiske signaler (EPSPer) dannes primært i det komplekse dendritsystem som er karakteristisk for kortikale PCer. Vi har derfor undersøgt forskellige aspekter af dendritternes elektriske egenskaber. De væsentligste fund fra disse undersøgelser var: 1) at dendritterne er i stand til at generere både Na+ - og Ca2+ -afhængige aktionspotentialer (APer), 2) at tilbagepropagering af somatiske APer ud i dendritterne foregår aktivt samt 3) at dendritmembranen indeholder spændings- og Ca2+ -afhængige K+ -kanaler. Undersøgelser af behandlingen af EPSPer dannet i de perifere dele af dendrittræet viste, at disse på trods af dendritisk filtrering kunne initiere APer i PCs initialsegment og under visse omstændigheder endda lokalt i dendritterne. Undersøgelserne indikerede flere mulige årsager til denne høje grad af effektivitet. Yderligere har vi vist, at der sker en spændingsafhængig forstærkning af EPSPet i den somatiske region som følge af aktiveringen af en non-inaktiverende Na+ -strøm.