No-need-to-see-forløb for binyreincidentalomer

Fra 2003 til 2014 steg antallet af udførte CT’er med 250% [1], og i 2014 fik 6% af befolkningen udført en CT [1]. Binyreincidentalomer (BI) er billeddiagnostisk tilfældigt fundne tumorer hos personer uden kendt malign sygdom, hvilket ses hos 2% > 50 år og 10% > 70 år [2]. Konsekvensen er skønsmæssigt mere end 3.000 forundersøgelser årligt med risiko for sygeliggørelse af borgeren og tabt arbejdsfortjeneste. Belastningen kalder på mere rationel brug af sundhedsvæsenets ressourcer. No-need-to-see-forløb er et forløb, hvor den kliniske vurdering af borgeren kun vil have konsekvens, hvis de diagnostiske test falder abnorme ud. Hvis alle test er normale, kan undersøgelsen af borgeren afsluttes uden fremmøde. Design af no-need-to-see-forløb kræver viden om sygdommenes a priori-sandsynlighed, risikofaktorer og faldgruber samt en forståelse af den negative prædiktive værdi (NPV) af de diagnostiske modaliteter.

Udredning af BI er vigtig, idet 15% medfører hormononel overproduktion (aldosteron 2%, katekolaminer 5%, kortisol 8-12% (inkluderer autonom kortisolproduktion) og androgen/østrogen 0,1%) [3]. Malignitet ses hos 2%, hvis tumor er ≤ 4 cm og hos 6% ved tumor > 4 cm [3]. Alle patienter med veldefineret binyretumor > 1 cm bør henvises til en endokrinologisk klinik mhp. udelukkelse af kræft samt hormonel hypersekretion (Figur 1). Endvidere skal fæokromocytom udelukkes inden operation, anæstesi eller biopsitagning pga. risiko for hypertensiv krise.

Vi gennemgår i det følgende BI’s natur og kravet til udredning og diskuterer, om selekterede BI egner sig til no-need-to-see-forløb.

PATOFYSIOLOGI

BI er en veldefineret tumor > 1 cm på den korteste akse på et aksialt snit [5] (Figur 1B) i en binyre af i øvrigt normalt udseende hos borgere uden aktiv kræftsygdom. En plump/hypertrofisk binyre er ikke patologisk. Binyren består klassisk af to ben (bredde 2-9 mm) og et korpus (bredde 4-15 mm) [6, 7] med en længde på 2-4 cm i aksialt plan. Binyrebarken producerer aldosteron, kortisol og adrenale androgener, mens binyremarven producerer adrenalin og noradrenalin. Patogenesen bag BI er omdiskuteret [8-11], og den genetiske og epigenetiske baggrund er kun begyndt at blive afdækket [12, 13] og er specielt uklar for ikkehormonproducerende BI.

BI er bilaterale hos 10-15% og associeret med en overhyppighed af fæokromocytom, bilateral makronodulær hyperplasi, kongenit adrenal hyperplasi, adrenokortikotropt hormon (ACTH)-afhængig Cushings syndrom samt kræft, infektion, blødning og granulomatøs sygdom.

BILLEDDIAGNOSTISK TERMINOLOGI OG HENVISNING TIL UDREDNING

Den billeddiagnostiske beskrivelse er indgangen til udredning, og en entydig beskrivelse er afgørende for, om henvisning effektueres [14]. Trods korrekt beskrivelse henvises < 25%, og andelen falder til < 16% ved en uspecifik beskrivelse [14]. I beskrivelsen skal der tages stilling til de i Tabel 1 nævnte karakteristika [5], og henvisning er mere sandsynlig, når radiologen i konklusionen anbefaler henvisning til endokrinologisk udredning [15].

50% af binyretumorer påvises hos patienter med ekstraadrenal kræft, og udredningen følger som udgangspunkt den for BI, men risikoen for, at tumoren repræsenter en metastase er a priori højere, og NPV ved CT er lavere [16].

I den følgende gennemgang kan det være en fordel at følge Figur 2 og se det falsk positive og falsk negative antal i hhv. en regelret BI-population (Figur 2A) og i en population med ekstraadrenal kræft (Figur 2B).

KRÆFT ELLER GODARTET TUMOR

Billeddiagnostiske karakteristika (Tabel 1) er afgørende for at kunne skelne mellem kræft og en godartet tumor. Ikkekontrastforstærket CT er den bedst beskrevne modalitet. Benigne karakteristika er skarp afgrænsning, homogenicitet, Hounsfieldenheder (HU) ≤ 10, samt vækst < 3 mm/år [18].

Hounsfieldenheder på ikkekontrastforstærket CT

HU/vævets densitet (bløddelsvæv 20-40; vand 0; Fedt < -20) bestemt i en homogen, veldefineret tumor har størst NPV, og HU for ikkekontrastforstærket CT (HU_tom) ≤ 10 udelukker for praktiske formål kræft i et BI. Derimod er HU-målingens prædiktive værdi tvivlsom i en heterogen tumor.

Høj snittykkelse (> 3 mm), lav strømstyrke (< 50-60 mA/s) samt høj rørspænding (> 120 kV peak (kVp)) øger risikoen for falsk lave HU-værdier. Effekten af lavere rørspænding (< 120 kVp) er uforudsigelig og kan lede til såvel falsk positive som negative [19]. Ved korrekt måling af HU skal region of interest andrage ca. to tredjedele af tumoren og undgå kant, nekroser, blødning, cyster og kalcifikationer. Tekniske krav til bedømmelse af binyretumorer på CT foretaget på anden indikation er angivet i Tabel 1.

Kontrastudvaskning

Ca. 30% af godartede binyretumorer har HU_tom > 10 pga. lavt fedtindhold. CT-bestemt kontrastudvaskning rejser mistanke om malign tumor ved absolut udvaskning < 60% eller relativ udvaskning < 40% (Tabel 2). Ved kontrastudvaskning kan man således skelne fedtfattigt adenom fra malignsuspekt tumor med høj NPV, men lavere positiv prædiktiv værdi (PPV), med risiko for unødvendig operation [17]. Performance er ikke ens for forskellige kræfttyper, og falsk negative (falsk godartede) ses ved metastaser fra nyrekræft og hepatocellulært karcinom [16]. Tillige vil ikkehomogene tumorer med cyster, nekroser, blødning og kalcifikationer give risiko for ikkevalide resultater. Da kontrastudvaskning aldrig er valideret i en regelret BI-kohorte, er falsk positiv-raten for BI omdiskuteret, og i enkelte lande har man fravalgt brug af kontrastudvaskning.

Størrelse

I foreliggende opgørelser udgør tumorer > 4 cm 17% [20]. Selvom kræftrisikoen stiger med størrelsen (2% ved tumorer > 4 cm og 43% ved tumorer > 6 cm), er specificiteten for malignitet baseret på størrelse alene skuffende (34-61%) [20]. Det er uvist, om øvrige CT-karakteristiska ophæver størrelsens prædiktive værdi, men HU > 10 havde i en nyligt publiceret retrospektiv opgørelse af 705 BI > 4 cm en NPV på 100% [20]. Således taler HU ≤ 10, i en homogen, rund tumor hos et individ uden ekstraadrenal kræft, kraftigt for en benign tumor uafhængigt af tumorstørrelse.

Vækst

Ved nyhenvist BI er tumoren ikke sjældent overset på tidligere skanninger, og vækstpotentialet kan ofte afgøres i visitationen, så yderligere billeddiagnostik er overflødig trods HU_tom > 10, når tumoren er uden vækst i 24 måneder [18, 21].

Personer med kendt ekstraadrenal kræft

En binyretumor hos et individ med kendt ekstraadrenal kræft er pr. definition ikke et BI, om end patienten ofte bliver udredt i endokrinologisk regi, da hormonel hypersekretion skal udelukkes. HU_tom > 10 er – som ved BI – den bedste prædiktor for ætiologi, men NPV er dårligere (flere falsk negative med HU_tom ≤ 10 hos personer med kendt ekstraadrenal kræft). Den højere forekomst af falsk negative HU_tom (5-7%) [16] er overraskende, og det er uvist, om det kan forklares ved udmåling af HU på ikkehomogene tumorer eller lav skanningskvalitet.

Sammenfattende taler fund af HU ≤ 10 på en ikkekontrastforstærket CT afgørende for en benign proces, men ingen enkelt parameter er diagnostisk, og studier, hvor man ser på den prædiktive værdi af kombinationer af CT-karakteristika, mangler. HU-værdier på ikkekontrastforstærket CT og årsagen til, at binyretumoren blev fundet (ekstraadrenal kræftudredning versus regelret incidentalom) giver den kraftigste oddsratio (OR) for malignitet (ikkeincidental binyretumor-OR = 5,92; OR = 1,08 pr. 1 øget HU) [20]. Kendskab til ovennævnte er essentielt for at mindske den høje falsk positiv-rate og skåne borgeren for unødvendig kirugi, illustreret ved at 52-75% af adrenalektomier faktisk resulterer i diagnosen ikkefunktionel benign tumor [16, 20].

MR-skanning

Ved chemical shift imaging baseret MR-skanning kan man ved sammenligning kvalitativt eller kvantitativt af in-phase- og out-phase-billeder skelne mellem lipidholdige adenomer og suspekte fedtfattige tumorer. I en nyligt publiceret metaanalyse af 18 studier med 1.138 patienter fandt man en sensitivitet for adenom på 94% og en specificitet på 95% uden forskel på kvantitativ og kvalitativ tolkning af MR-skanningsfundene [22]. Studierne er heterogene med en falsk negativ rate for kræft højere end for HU_tom [16, 22]. Overordnet er brugen af MR-skanning ikke særlig undersøgt, har potentielt flere faldgruber og er kun en fordel, når der ikke kan bruges stråling [2, 22].

Fluordeoxyglukose-PET/CT

¹⁸F-fluordeoxyglukose (FDG)-PET/CT’s rolle i udredningen er ukendt, men ved mistanke om malign binyretumor kan undersøgelsen sandsynliggøre, om der er ekstraadrenal kræft. FDG-PET/CT til vurdering af mulig malign binyretumor indikerer høj NPV (98%) [23], men lavere PPV. Faldgruber er den billeddiagnostiske opløselighed, og at enkelte kræfttyper og specielt langsomtvoksende maligne tumorer med lav metabolisk aktivitet kan være falsk negative. Det er uvist, om der er yderligere informationsværdi af FDG-PET-CT hos personer, der har fået udført CT af binyrerne, men hvor man ikke havde mistanke om ekstraadrenal kræft.

HORMONEL OVERPRODUKTION

Hyperaldosteronisme

Hyperaldosteronisme dokumenteres hos 2% af BI, hvilket ikke er hyppigere end i den hypertensive del af befolkningen generelt (2-6%). Forhøjet P-aldosteron-renin-ratio har en NPV nær 100%, men ringe PPV (10-50%) afhængigt af prævalensen af hyperaldosteronisme (0,6-5%) [24]. Udredning kan lede til sygeliggørelse og tabt arbejdsfortjeneste. Desuden kan risiko for bivirkninger lede til behandlingsskift og forbigående hypertension med deraf afledte risici. PPV øges ved at forbeholde udredning til borgere med høj sandsynlighed for hyperaldosteronisme. I et nyligt publiceret prospektivt BI-studie fandt man, at 3% (9/269) havde hyperaldosteronisme, og at alle opfyldte en vanlig indikation for udredning for hyperaldosteronisme hos patienter uden binyreincidentalom [25]. Det synes derfor at være rimeligt at skele til vanlige indikationer for hyperaldosteronismeudredning, herunder om patienten er kandidat til operation. En pragmatisk tilgang er bestemmelse af P-aldosteron-renin-ratioen hos personer med: 1) ubehandlet veldokumenteret hypertension, 2) hjemmeblodtryk > 135/85 mmHg trods tre antihypertensiva i maksimal dosis, hvoraf et er et diuretikum, 3) normotensive med fire eller flere antihypertensiva, 4) hypertension og samtidig spontan hypokaliæmi eller behov for stort kaliumtilskud og 5) alder < 40 år.

Hyperkortisolisme

ACTH-uafhængig klinisk tydelig cushing er sjælden (incidens 0,6/million/år), men autonom kortisolsekretion (manglende suppression ved overnight dexametason suppressionstest > 50-138 nmol/l eller forhøjet døgnurin (dU)-kortisoludskillelse × 2 uden åbenlyse kliniske cushingstigmata) forekommer hos 8-12% af patienterne med BI. Risiko for progression til klinisk tydelig cushing er lav (< 0,3%) og i tre nyligt publicerede studier fandtes ingen progression efter op til 7,5 års followup [2]. Overnightdexamethasontest (1 mg dexamethason kl. 22 og P-kortisolmåling næste dag kl. 08) eller måling af dU-kortisolniveauet har en høj NPV [26], og et normalt testresultat udelukker Cushings syndrom. Overnightdexamethasonmåling anbefales som førstelinjetest. Ved abnorme værdier følges op med måling af ACTH og dU-kortisol. Et P-kortisolniveau på 50-138 nmol/l samt et dU-kortisolniveau < 3 × øvre reference skyldes oftest pseudocushing [27] eller analyseproblemer [28]. Selv ved et P-kortisolniveau > 138 nmol/l er diagnosen Cushings syndrom mindre sandsynlig, når der ikke er tegn på klinisk tydelig cushing. Opsummerende skal behovet for udredning sammenholdes med den potentielle kliniske gevinst og kan udelades hos skrøbelige ældre [3].

Fæokromocytom

Fæokromocytom er sjældent (incidens 4,65/mio. personår) [29]. Såvel P-metanefriner [2] som HU_tom ≤ 10 i en homogen binyre udelukker fæokromocytom med næsten 100% NPV, og måling af P-metanefrinniveauet kan udelades ved entydigt beskrevet CT og HU_tom ≤ 10 [30].

dU-katekolaminniveauet kan anvendes supplerende, men har lavere sensitivitet og specificitet (hhv. 86% og 88%) [3].

KONKLUSION

Binyretumorer identificeres i stigende grad og ofte hos raske personer samt patienter med kræft pga. udbredt brug af kræftpakker. Biokemisk screening for hormonel hypersekretion og ikkekontrastforstærket CT har næsten 100% NPV for udelukkelse af hypersekretion og malignitet. Den kliniske undersøgelse af borgeren bidrager oftest ikke med væsentlige fund, der omstøder den biokemiske og billeddiagnostiske konklusion. Den visiterende læge bør allerede i visitationen forsøge at afklare, om anamnese og objektiv undersøgelse vil ændre konklusionen af et negativt/benignt udfald af billeddiagnostik og biokemi. Hvis dette ikke er tilfældet, bør et no-need-to-see-forløb med brevsvar/telefonsvar overvejes.

KORRESPONDANCE: Christian Trolle. E-mail: Christian.Trolle@Midt.rm.dk
ANTAGET: 1. juli 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 31. august 2020
INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk