Akademisk afhandling
Non-MHC genes in type 1 diabetes: family-based association studies and functional studies of disease-associated polymorphisms
31. okt. 2005
2 min.
Disputatsen består af ti originalarbejder udført på Steno Diabetes Center og en sammenfattende oversigt.
Type 1-diabetes mellitus (T1DM) er en kompleks autoimmun sygdom, hvor både HLA-gener og andre gener uden for HLA-regionen bidrager til risikoen for udvikling af T1DM.
Formålet med afhandlingen var med fokus på elleve undersøgte kandidatgener at give en kritisk oversigt over studier af den genetiske disposition til T1DM, der ikke er relateret til HLA-regionen. Elleve »ikke-HLA«-kandidatgener - valgt ud fra en patogenetisk sygdomsmodel - blev i et populationsbaseret dansk T1DM-familiemateriale og med familiebaserede genetiske analyser evalueret for association til T1DM. De associerede genvarianter blev funktionelt undersøgt.
En identificeret CD4 -promoter-haplotype påvistes associeret til T1DM. Funktionelt fandtes denne CD4 -promoter at have højere konstitutiv aktivitet end andre CD4 -promotervarianter, hvorfor den muligvis disponerer til T1DM via en højere konstitutiv ekspression af CD4-proteinet.
Undersøgte genvarianter i CTLA4 associerede ikke signifikant med T1DM i det danske materiale, men CTLA4 er vist at være et T1DM-gen. Den disponerende genvariant menes at føre til en reduktion af den negative perifere regulering af T-celle-aktivitet og dermed autoimmunitet.
Studiet af en IL6 -promoter-variant viste evidens for association til T1DM, men kun hos piger og primært yngre piger. Funktionelle studier viste, at den »T1DM-protektive« promoter har lavere stimuleret aktivitet end den »T1DM-disponerende« promoter i fravær af 17β-østrogen, og at denne forskel i promoteraktivitet ophæves af 17β-østrogen. Disse observationer bør bekræftes uafhængigt af andre, og der er behov for yderligere studier til belysning af den funktionelle betydning af denne variant i relation til udvikling af T1DM.
Undersøgte genvarianter i FAS, FASL, GALNT3, NQO1, IL1B, IL1RN, IL1RT1 og ICAM1 var ikke associeret til T1DM. Andre genvarianter i IL1RT1 og ICAM1 er senere vist associeret med T1DM.
De seneste års studier - inklusive dem i denne afhandling - har vist, at gener, der koder for proteiner af betydning for antigenrespons og immunregulering, må betragtes som velkvalificerede kandidatgener.
Generelt har studier inden for området »T1DM og `ikke-HLA,-genetisk disposition« vist, at 1) det er muligt at identificere sygdomsgener i komplekse autoimmune sygdomme, 2) identificerede sygdomsgener synes at disponere til autoimmunitet generelt, 3) der er behov for meget store materialer for identifikation af sygdomsgenerne, 4) uafhængig bekræftelse af association er nødvendig, 5) funktionelle studier er nødvendige for at kvalificere genvarianter som egentlige sygdomsgener og 6) at der er behov for nye genetiske analysemetoder, som kan analysere interaktionen mellem sygdomsgener.