Content area

|
|

Nonalkoholisk fedtlever-sygdom ved overvægt og metabolisk syndrom

Forfatter(e)

Camilla Dalby Hansen1, 2, Katrine Prier Lindvig1, 2, Henning Grønbæk3, 4, Lise Lotte Gluud5, 6, Maja Thiele1, 2 & Aleksander Krag1, 2

1) Center for Leverforskning, Afdeling for Medicinske Mavetarmsygdomme, Odense Universitetshospital, 2) Klinisk Institut, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Syddansk Universitet, 3) Lever-, Mave- og Tarmsygdomme, Aarhus Universitetshospital, 4) Institut for Klinisk Medicin, Health, Aarhus Universitet, 5) Gastroenheden, Københavns Universitetshospital – Hvidovre Hospital, 6) Institut for Klinisk Medicin, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet

Ugeskr Læger 2022;184:V04220239

Nonalkoholisk fedtlever-sygdom (NAFLD) er en tilstand, hvor der ophobes mere end 5% fedt i hepatocytterne (tilstanden kaldes steatose), og hvor andre kendte udløsende årsager til fedtophobningen kan udelukkes, såsom overforbrug af alkohol, medicin m.fl. NAFLD er den hyppigste leversygdom i verden med en prævalens på 25%, svingende fra 13% i Afrika op til 32% i Mellemøsten [1]. Prævalensen stiger i takt med overvægtsepidemien, og NAFLD er derfor den hurtigst stigende årsag til levertransplantation i USA, og i 2019 overhalede den hepatitis C og blev kun overgået af alkoholrelateret leversygdom [2]. NAFLD, insulinresistens og svær overvægt er tæt forbundet og disponerer til hinandens indbyrdes udvikling [3], hvorfor NAFLD også bliver kaldt for den hepatiske manifestation af det metaboliske syndrom [4]. Patienter med overvægt har over 60% sandsynlighed for at have NAFLD, folk med type 2-diabetes har tæt på 70% sandsynlighed, og risikoen er endnu højere for patienter med begge dele [5].

Hovedbudskaber

  • Over én million danskere har nonalkoholisk fedtlever-sygdom (NAFLD).

  • Patienter med NAFLD og svær leverfibrose diagnosticeres for sent.

  • Risikopatienter kan screenes vha. den almindelige blodprøvealgoritme fibrosis-4-indeks.

NAFLD dækker over et bredt sygdomsspektrum fra en lever med ren steatose (NAFL) til fedtleverbetændelse (steatohepatitis, NASH), hvor der med tiden kan udvikles fibrose og deraf udvikling til NASH-cirrose og øget risiko for hepatocellulært karcinom (HCC) (Figur 1) [6]. Patienter med NAFLD har ingen symptomer, hvilket gør dem svære at identificere, og 75% bliver derfor først diagnosticeret, når de har symptomer fra dekompenseret cirrose eller HCC [7].

FRA SIMPEL STEATOSE TIL FEDTLEVERBETÆNDELSE OG CIRROSE

Blandt folk med NAFLD er leverfibrose den stærkeste prædiktor for sygelighed og for generel dødelighed [8]. Mortalitetsraten øges med stigende fibrosegrader, som måles på en skala fra 0 til 4 [9]. Fibrosegrad F3 svarer til svær fibrose, og fibrosegrad F4 svarer til cirrose, der histologisk defineres som tilstedeværelse af regenerationsnoduli [9].

Langt størstedelen af patienter med NAFLD har ikke svær fibrose og har således ikke en højere dødelighed end den sammenlignelige befolkningsgruppe uden NAFLD. Simpel NAFL uden inflammation anses for at være en godartet tilstand med en incidensrateratio (IRR) for mortalitet på 1,05 [1]. Dog har 7-30% af patienter med NAFLD NASH. Ved NASH udvikles fibrose med en højere hastighed [10], og sammenlignet med baggrundsbefolkningen har patienter med NASH en øget IRR for mortalitet på 2,6 [1]. Incidensen for HCC hos patienter med NASH er 5,3 pr. 1.000 personår, men den primære dødsårsag for patienter med NAFLD er kardiovaskulære events [1]. Risikoen for kardiovaskulær sygdom er øget hos alle patienter med NAFLD og er 64% højere end hos personer uden NAFLD. Denne risiko stiger i takt med sygdomsprogressionen [11]. NAFLD anses derfor for at være en multisystemisk sygdom, som ikke kun kan medføre leverrelaterede komplikationer, men som også øger risikoen for primært kardiovaskulær sygdom, type 2-diabetes, nyresygdom samt malignitet (både hepatisk og ekstrahepatisk) [12].

DIAGNOSTIK AF NONALKOHOLISK FEDTLEVER-SYGDOM MED LEVERFIBROSE

Det estimeres, at over én million danskere har NAFLD ud fra internationale epidemiologiske data, men hvoraf kun omkring 6% af patienterne med NAFLD har svær fibrose og er i risiko for at udvikle cirrose [13]. Disse patienter har gavn af yderligere udredning og opfølgning i sekundærsektoren, og selektionen af disse patienter er derfor uhyre vigtig, da den meget høje andel af patienter med NAFLD hurtigt vil kunne presse sundhedsvæsenet unødigt. Det er derfor helt essentielt at finde patienterne med svær fibrose, således at forebyggende tiltag for cirrose kan igangsættes. I den nationale kliniske retningslinje for opsporing af fedtleversygdom [14] anbefales ligesom i internationale guidelines fra bl.a. Det Europæiske Leverselskab (EASL) [15], at man kan undersøge risikopatienter for fibrose ved brug af noninvasive test såsom f.eks. Fibrosis-4 (FIB-4) og NAFLD-fibrosis-score (NFS) [16]. Screeningen kan foretages blandt patienter med overvægt eller type 2-diabetes mellitus (T2DM), hos patienter med et tilfældigt fund af steatose ved ultralyd (UL) eller ved fund af forhøjet alaninaminotransferase (ALAT) (Figur 2). Ved forhøjede værdier i en af de noninvasive fibrosetest kan der henvises til yderligere udredning på en afdeling med hepatologisk ekspertise. Her vil der blive foretaget en leverstivhedsmåling med transient elastografi, som er et ultralydsredskab, der med høj præcision kan udelukke svær fibrose [17]. Diagnosen NAFLD stilles ved påvist steatose ved enten UL-, MR-skanning eller leverbiopsi, men diagnosen NASH kan kun stilles histologisk vha. leverbiopsi.

Fibrosis-4-indeks

FIB-4 er en billig og nem model, som oprindeligt er udviklet til patienter med hepatitis C. Den beregnes vha. tre basale blodanalyser – ALAT, aspartataminotransferase (ASAT) og trombocytter – i følgende model: alder (år) × ASAT (U/l) / trombocytter (109/l) × kvadratrodALAT (U/l). FIB-4 er den mest udbredte ikkekommercielle, noninvasive markør til vurdering af leverfibrose og cirrose og er en god rule out-markør i befolkninger med lav forekomst af svær fibrose. FIB-4 kan bruges i primærsektoren hos patienter, der er i risiko for at få NAFLD og alkoholrelateret leversygdom, og kan bruges hos asymptomatiske patienter uden oplagt cirrose. Ved oplagte cirrosetegn skal patienten henvises uafhængigt af FIB-4-værdien. I den nationale kliniske retningslinje for NAFLD [14] er grænsen for FIB-4 < 1,45, mens EASL’s og andre internationale guidelines anvender < 1,30 som grænse [16]. Det vil sige, at en patient med FIB-4-værdi < 1,30 med høj sandsynlighed ikke har svær fibrose, og der skal ikke foretages yderligere udredning. En FIB-4-værdi på 1,30-2,67 tolkes som værende i mulig øget risiko for at få fibrose, og der bør iværksættes seks måneders målrettet livsstilsintervention, hvorefter testen skal gentages. Hvis FIB-4-værdien fortsat er forhøjet, bør patienten henvises til yderligere udredning med elastografi på en afdeling med hepatologisk ekspertise. En FIB-4-måling over 2,67 angiver høj risiko for fibrose, og patienten kan henvises direkte til yderligere udredning. Udfordringen ved FIB-4 er, at den er udviklet hos midaldrende patienter, hvorfor der hos patienter under 35 år findes flere falsk negative og hos patienter over 65 år flere falsk positive [18]. FIB-4 kan bestilles i både primær- og sekundærsektoren (Tabel 1), og prisen for at beregne FIB-4 svarer til omkostningerne for de tre standardblodprøver, der indgår i beregningen, hvilket svarer til omkring 100 kr.

Nonalkoholisk fedtlever-sygdom-fibrosis-score

NFS er udviklet til NAFLD, om end i sekundærsektoren [19]. Den beregnes vha. alder, BMI, diabetesdiagnose, ASAT, ALAT, trombocytter og albumin. En NFS-værdi på under –1,455 skal ikke give anledning til yderligere udredning. Værdier på –1,455 til 0,676 tolkes som en mulig øget risiko for fibrose og bør resultere i seks måneders målrettet livsstilsintervention, hvorefter testen gentages. Hvis NFS endnu en gang er forhøjet, kan patienten henvises til yderligere udredning med elastografi. Værdier over 0,676 angiver høj risiko for fibrose, og egen læge bør overveje direkte henvisning til yderligere udredning. NFS kan ikke bestilles og skal derfor beregnes manuelt via en online NFS-beregner (Tabel 1). Prisen for beregning af NFS svarer til omkostningerne for de fire standardblodprøver, der indgår i beregningen, hvilket svarer til omkring 115 kr.

Enhanced liver fibrosis-test

Enhanced liver fibrosis (ELF)-testen er en patenteret diagnostisk test for fibrose i NAFLD. ELF-testen er FDA-godkendt som prognostisk markør ved NASH og fibrose. Den består af tre direkte serummarkører for ekstracellulær matrixmodellering og fibrogenese (type 3-prokollagen-peptid), hyaluronsyre og tissue inhibitor of metalloproteinase-1). ELF kan bruges til at detektere tilstedeværelsen eller fraværet af fibrose ved en ELF-værdi over eller under 9,8 (sensitivitet: 0,65; specificitet: 0,86) [20]. ELF-testen kan kun bestilles i sekundærsektoren, men er dog ikke indført som rutineanalyse endnu (Tabel 1). Testen skal analyseres på serum, og analyserne kan foretages på Klinisk Biokemisk Afdeling i Svendborg for 500 kr. pr. test.

Der findes således solide noninvasive test, der med rimelig præcision kan identificere patienter i risiko for NAFLD og fibrose. Testning kan foretages én gang årligt hos patienter med T2DM eller overvægt.

BEHANDLING AF NONALKOHOLISK FEDTLEVER-SYGDOM

Eftersom NAFLD er tæt forbundet både patofysiologisk og klinisk med det metaboliske syndrom, fokuseres der i den primære del af behandlingen på optimering af livsstilfaktorer (Figur 3). Denne strategi fungerer også forebyggende for den høje risiko for at udvikle diabetes og kardiovaskulære sygdomme.

Vægttab

Både NAFLD og NASH med fibrose forbedres med vægttab. Des større vægttab, des større forbedringer, men selv små vægttab kan forbedre begge tilstande [21]. Et vægttab på ≥ 5% kan mindske leversteatose, ≥ 7% kan forbedre NASH, og ≥ 10% kan mindske fibrose [22]. I guidelines anbefales det derfor, at patienter med NAFLD taber sig, selvom det har vist sig at være svært at opretholde et vægttab på længere sigt [23]. Ifølge guidelines opnås vægttabet ved, at patienterne følger en hypokalorisk diæt eller øger deres aktivitetsniveau, hvor kombinationen af de to har vist sig at medføre bedre og længerevarende effekter.

Kost

I guidelines for vægttab anbefales det, at patienter følger en hypokalorisk diæt, hvor det daglige kostindtag reduceres med ca. 30%, hvilket svarer til 500-1.000 kcal pr. dag. Derudover har middelhavsdiæten samt en kost med lavt fedtindhold (standard diabeteskost) vist sig at øge insulinsensitiviteten samt uafhængigt af vægttab at reducere steatose [24]. Middelhavsdiæten består af et rigt indhold mono- og polyumættede fedtsyrer, grøntsager samt et lavere indhold af simple sukkerarter, rødt kød, mættet fedt og transfedt. Andre kostformer har også vist sig at have god effekt på NAFLD i RCT’er såsom 5:2-kuren samt en kost med få kulhydrater og højt indhold af fedt, men disse anbefales endnu ikke i de internationale guidelines.

Fysisk aktivitet

Fysisk aktivitet forbedrer NAFLD, selv uden et samtidigt vægttab, sandsynligvis grundet en forbedret insulinsensitivitet [25]. Både anaerob og aerob træning forbedrer NAFLD, og guidelines anbefaler 150-300 min motion af moderat intensitet pr. uge eller 75-150 min høj intensitet pr. uge [26]. Disse anbefalinger kan medføre en relativ reduktion i intrahepatisk steatose med 20-30% selv uden et samtidigt vægttab [26].

Farmakoterapi

Der er endnu ikke udviklet godkendte lægemidler til brug i behandlingen af NAFLD. På nuværende tidspunkt optimeres behandlingen af patientens komorbiditeter, med f.eks. statiner ved hyperlipidæmi, og forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter med T2DM.

En nylig netværksmetaanalyse tyder på, at følgende stoffer kan have en gavnlig effekt hos patienter med NASH og fibrose i fase 2-studier. Lanifibranor (en PPARalfa-, PPARdelta- og PPARgamma-agonist) og obeticholsyre (en farnesoidreceptor R (FXR)-agonist) kan forbedre graden af fibrose (≥ 1 grad). De karakteristiske forandringer i leveren ved NASH er vist at bedres ved behandling med glukogenlignende peptid (GLP)-1-analoger (liraglutid og semaglutid), vitamin E (en antioxidant) samt pioglitazon (som bedrer insulinfølsomheden), pioglitazon anvendes dog ikke pga. risiko for bivirkninger [27].

For en endelig godkendelse afventes fase 3-studier med hårde end-points som cirroseudvikling, komplikationer og død, og der pågår på nuværende tidspunkt fase 3-studier, hvor man undersøger GLP-1-analoger og FXR-agonister. I fase 3 undersøges derudover en thyroideahormonreceptoragonist (resmetirom), stearoyl-CoA-desaturase 1-inhibitor (indgår i fedtsyresyntesen) samt en Galectin-3-inhibitor (et β-galaktosidbindende lektin, som er højt til stede i fibrosevæv) [28].

Bariatrisk kirurgi

Der foreligger ikke randomiserede studier vedr. bariatrisk kirurgi hos patienter med NASH og fibrose, hvorfor evidensen for effekt stammer fra observationelle studier. Disse viser generel forbedring af steatose, inflammation samt fibrose, ligesom bariatrisk kirurgi også har en positiv effekt på komorbiditeter såsom fedme, T2DM samt en forbedring af den kardiovaskulære risiko [29]. Hos patienter med NASH og fibrose kan bariatrisk kirurgi således overvejes efter de almindelige principper hos patienter, der har svær overvægt og i øvrigt opfylder kriterierne for bariatrisk kirurgi [30].

KONKLUSION

Det er estimeret, at over én million danskere har NAFLD, og at omkring 60.000 danskere har svær fibrose og er i risiko for at udvikle cirrose. Det er vigtigt at opspore disse patienter i tide for at igangsætte forebyggende sundhedstiltag i form af livsstilsintervention eller farmakologisk behandling.



Korrespondance Aleksander Krag. E-mail: aleksander.krag@rsyd.dk
Antaget 6. juli 2022
Publiceret på ugeskriftet.dk 17. oktober 2022
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V04220239

Reference: 
Ugeskr Læger 2022;184:V04220239
Blad nummer: 
Management of non-alcoholic fatty liver disease

Camilla Dalby Hansen, Katrine Prier Lindvig, Henning Grønbæk, Lise Lotte Gluud, Maja Thiele & Aleksander Krag

Ugeskr Læger 2022;184:V04220239

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most frequent liver disease in the world, affecting 25% of the population. Around 6% of people with NAFLD will be at risk of developing advanced fibrosis, but symptoms often first occur very late from a decompensated cirrhosis. We need better referral pathways to identify and treat patients with advanced fibrosis. Non-invasive tests such as FIB-4 and NFS can be used in primary care to identify patients who will benefit from a referral to secondary care.

Referencer

  1. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73-84.

  2. Kwong AJ, Kim WR, Lake JR et al. OPTN/SRTR 2019 annual data report: liver. Am J Transplant. 2021;21 Suppl 2:208-315.

  3. Yki-Järvinen H. Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(11):901-10.

  4. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes. 2001;50(8):1844-50.

  5. Younossi ZM, Golabi P, de Avila L et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2019;71(4):793-801.

  6. Bugianesi E, Leone N, Vanni E et al. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2002;123(1):134-40.

  7. Petroni ML, Brodosi L, Bugianesi E, Marchesini G. Management of non-alcoholic fatty liver disease. BMJ. 2021;372:m4747.

  8. Ekstedt M, Hagstrom H, Nasr P et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology. 2015;61(5):1547-54.

  9. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005;41(6):1313-21.

  10. Singh S, Allen AM, Wang Z et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(4):643-54.e1-9; quiz e39-640.

  11. Mantovani A, Csermely A, Petracca G et al. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of fatal and non-fatal cardiovascular events: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):903-913.

  12. Targher G, Tilg H, Byrne CD. Non-alcoholic fatty liver disease: a multisystem disease requiring a multidisciplinary and holistic approach. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(7):578-588.

  13. Long MT, Zhang X, Xu H et al. Hepatic fibrosis associates with multiple cardiometabolic disease risk factors: The Framingham Heart Study. Hepatology. 2021;73(2):548-559.

  14. Heebøll S, Pildal J, Gluud LL et al. National klinisk retningslinje for tidlig opsporing og behandling af non-alkoholisk fedtleversygdom og non-alkoholisk steatohepatitis, 2019. http://paediatri.dk/images/dokumenter/vejl_hoering/National_Klinisk_Retningslinje_for_Tidlig_Opsporing_og_Behandling_af_Non-Alkoholisk_Fedtleversygdom_og_Non-Alkoholisk_Steatohepatitis_h%C3%B8ringsversion.pdf (30. mar 2022).

  15. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388-402.

  16. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; Clinical Practice Guideline Panel; Chair:; EASL Governing Board representative:; Panel members. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis – 2021 update. J Hepatol. 2021;75(3):659-689.

  17. Siddiqui MS, Vuppalanchi R, Van Natta M et al. Vibration-controlled transient elastography to assess fibrosis and steatosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(1):156-163.e2.

  18. McPherson S, Hardy T, Dufour JF et al. Age as a confounding factor for the accurate non-invasive diagnosis of advanced NAFLD fibrosis. Am J Gastroenterol. 2017;112(5):740-751.

  19. Angulo P, Hui JM, Marchesini G et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology. 2007;45(4):846-54.

  20. Vali Y, Lee J, Boursier J et al. Enhanced liver fibrosis test for the non-invasive diagnosis of fibrosis in patients with NAFLD: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2020;73(2):252-262.

  21. Koutoukidis DA, Koshiaris C, Henry JA et al. The effect of the magnitude of weight loss on non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Metabolism. 2021;115:154455.

  22. Younossi ZM, Corey KE, Lim JK. AGA clinical practice update on lifestyle modification using diet and exercise to achieve weight loss in the management of nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology. 2021;160(3):912-918.

  23. Dudekula A, Rachakonda V, Shaik B, Behari J. Weight loss in nonalcoholic fatty liver disease patients in an ambulatory care setting is largely unsuccessful but correlates with frequency of clinic visits. PLoS One. 2014;9(11):e111808.

  24. Properzi C, O’Sullivan TA, Sherriff JL et al. Ad libitum Mediterranean and low-fat diets both significantly reduce hepatic steatosis: a randomized controlled trial. Hepatology. 2018;68(5):1741-1754.

  25. Johnson NA, Sachinwalla T, Walton DW et al. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss. Hepatology. 2009;50(4):1105-12.

  26. Kanwal F, Shubrook JH, Adams LA et al. Clinical care pathway for the risk stratification and management of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2021;161(5):1657-1669.

  27. Majzoub AM, Nayfeh T, Barnard A et al. Systematic review with network meta-analysis: comparative efficacy of pharmacologic therapies for fibrosis improvement and resolution of NASH. Aliment Pharmacol Ther. 2021;54(7):880-889.

  28. Vuppalanchi R, Noureddin M, Alkhouri N, Sanyal A. Therapeutic pipeline in nonalcoholic steatohepatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(6):372-392.

  29. Lassailly G, Caiazzo R, Buob D et al. Bariatric surgery reduces features of nonalcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Gastroenterology. 2015;149(2):379-388; quiz e15-6.

  30. Sundhedsstyrelsen. Fedmekirurgi. National klinisk retningslinje, 2020. https://www.sst.dk/-/media/Udgivelser/2017/NKR-fedmekirurgi/National-klinisk-retningslinje-fedmekirurgi.ashx?sc_lang=da&hash=801213710DFEB67C903F21817779F33D (30. mar 2022).

Right side