Nonalkoholisk fedtlever-sygdom ved overvægt og metabolisk syndrom

Nonalkoholisk fedtlever-sygdom (NAFLD) er en tilstand, hvor der ophobes mere end 5% fedt i hepatocytterne (tilstanden kaldes steatose), og hvor andre kendte udløsende årsager til fedtophobningen kan udelukkes, såsom overforbrug af alkohol, medicin m.fl. NAFLD er den hyppigste leversygdom i verden med en prævalens på 25%, svingende fra 13% i Afrika op til 32% i Mellemøsten [1]. Prævalensen stiger i takt med overvægtsepidemien, og NAFLD er derfor den hurtigst stigende årsag til levertransplantation i USA, og i 2019 overhalede den hepatitis C og blev kun overgået af alkoholrelateret leversygdom [2]. NAFLD, insulinresistens og svær overvægt er tæt forbundet og disponerer til hinandens indbyrdes udvikling [3], hvorfor NAFLD også bliver kaldt for den hepatiske manifestation af det metaboliske syndrom [4]. Patienter med overvægt har over 60% sandsynlighed for at have NAFLD, folk med type 2-diabetes har tæt på 70% sandsynlighed, og risikoen er endnu højere for patienter med begge dele [5].

NAFLD dækker over et bredt sygdomsspektrum fra en lever med ren steatose (NAFL) til fedtleverbetændelse (steatohepatitis, NASH), hvor der med tiden kan udvikles fibrose og deraf udvikling til NASH-cirrose og øget risiko for hepatocellulært karcinom (HCC) (Figur 1) [6]. Patienter med NAFLD har ingen symptomer, hvilket gør dem svære at identificere, og 75% bliver derfor først diagnosticeret, når de har symptomer fra dekompenseret cirrose eller HCC [7].

FRA SIMPEL STEATOSE TIL FEDTLEVERBETÆNDELSE OG CIRROSE

Blandt folk med NAFLD er leverfibrose den stærkeste prædiktor for sygelighed og for generel dødelighed [8]. Mortalitetsraten øges med stigende fibrosegrader, som måles på en skala fra 0 til 4 [9]. Fibrosegrad F3 svarer til svær fibrose, og fibrosegrad F4 svarer til cirrose, der histologisk defineres som tilstedeværelse af regenerationsnoduli [9].

Langt størstedelen af patienter med NAFLD har ikke svær fibrose og har således ikke en højere dødelighed end den sammenlignelige befolkningsgruppe uden NAFLD. Simpel NAFL uden inflammation anses for at være en godartet tilstand med en incidensrateratio (IRR) for mortalitet på 1,05 [1]. Dog har 7-30% af patienter med NAFLD NASH. Ved NASH udvikles fibrose med en højere hastighed [10], og sammenlignet med baggrundsbefolkningen har patienter med NASH en øget IRR for mortalitet på 2,6 [1]. Incidensen for HCC hos patienter med NASH er 5,3 pr. 1.000 personår, men den primære dødsårsag for patienter med NAFLD er kardiovaskulære events [1]. Risikoen for kardiovaskulær sygdom er øget hos alle patienter med NAFLD og er 64% højere end hos personer uden NAFLD. Denne risiko stiger i takt med sygdomsprogressionen [11]. NAFLD anses derfor for at være en multisystemisk sygdom, som ikke kun kan medføre leverrelaterede komplikationer, men som også øger risikoen for primært kardiovaskulær sygdom, type 2-diabetes, nyresygdom samt malignitet (både hepatisk og ekstrahepatisk) [12].

DIAGNOSTIK AF NONALKOHOLISK FEDTLEVER-SYGDOM MED LEVERFIBROSE

Det estimeres, at over én million danskere har NAFLD ud fra internationale epidemiologiske data, men hvoraf kun omkring 6% af patienterne med NAFLD har svær fibrose og er i risiko for at udvikle cirrose [13]. Disse patienter har gavn af yderligere udredning og opfølgning i sekundærsektoren, og selektionen af disse patienter er derfor uhyre vigtig, da den meget høje andel af patienter med NAFLD hurtigt vil kunne presse sundhedsvæsenet unødigt. Det er derfor helt essentielt at finde patienterne med svær fibrose, således at forebyggende tiltag for cirrose kan igangsættes. I den nationale kliniske retningslinje for opsporing af fedtleversygdom [14] anbefales ligesom i internationale guidelines fra bl.a. Det Europæiske Leverselskab (EASL) [15], at man kan undersøge risikopatienter for fibrose ved brug af noninvasive test såsom f.eks. Fibrosis-4 (FIB-4) og NAFLD-fibrosis-score (NFS) [16]. Screeningen kan foretages blandt patienter med overvægt eller type 2-diabetes mellitus (T2DM), hos patienter med et tilfældigt fund af steatose ved ultralyd (UL) eller ved fund af forhøjet alaninaminotransferase (ALAT) (Figur 2). Ved forhøjede værdier i en af de noninvasive fibrosetest kan der henvises til yderligere udredning på en afdeling med hepatologisk ekspertise. Her vil der blive foretaget en leverstivhedsmåling med transient elastografi, som er et ultralydsredskab, der med høj præcision kan udelukke svær fibrose [17]. Diagnosen NAFLD stilles ved påvist steatose ved enten UL-, MR-skanning eller leverbiopsi, men diagnosen NASH kan kun stilles histologisk vha. leverbiopsi.

Fibrosis-4-indeks

FIB-4 er en billig og nem model, som oprindeligt er udviklet til patienter med hepatitis C. Den beregnes vha. tre basale blodanalyser – ALAT, aspartataminotransferase (ASAT) og trombocytter – i følgende model: alder (år) × ASAT (U/l) / trombocytter (10⁹/l) × kvadratrodALAT (U/l). FIB-4 er den mest udbredte ikkekommercielle, noninvasive markør til vurdering af leverfibrose og cirrose og er en god rule out-markør i befolkninger med lav forekomst af svær fibrose. FIB-4 kan bruges i primærsektoren hos patienter, der er i risiko for at få NAFLD og alkoholrelateret leversygdom, og kan bruges hos asymptomatiske patienter uden oplagt cirrose. Ved oplagte cirrosetegn skal patienten henvises uafhængigt af FIB-4-værdien. I den nationale kliniske retningslinje for NAFLD [14] er grænsen for FIB-4 < 1,45, mens EASL’s og andre internationale guidelines anvender < 1,30 som grænse [16]. Det vil sige, at en patient med FIB-4-værdi < 1,30 med høj sandsynlighed ikke har svær fibrose, og der skal ikke foretages yderligere udredning. En FIB-4-værdi på 1,30-2,67 tolkes som værende i mulig øget risiko for at få fibrose, og der bør iværksættes seks måneders målrettet livsstilsintervention, hvorefter testen skal gentages. Hvis FIB-4-værdien fortsat er forhøjet, bør patienten henvises til yderligere udredning med elastografi på en afdeling med hepatologisk ekspertise. En FIB-4-måling over 2,67 angiver høj risiko for fibrose, og patienten kan henvises direkte til yderligere udredning. Udfordringen ved FIB-4 er, at den er udviklet hos midaldrende patienter, hvorfor der hos patienter under 35 år findes flere falsk negative og hos patienter over 65 år flere falsk positive [18]. FIB-4 kan bestilles i både primær- og sekundærsektoren (Tabel 1), og prisen for at beregne FIB-4 svarer til omkostningerne for de tre standardblodprøver, der indgår i beregningen, hvilket svarer til omkring 100 kr.

Nonalkoholisk fedtlever-sygdom-fibrosis-score

NFS er udviklet til NAFLD, om end i sekundærsektoren [19]. Den beregnes vha. alder, BMI, diabetesdiagnose, ASAT, ALAT, trombocytter og albumin. En NFS-værdi på under –1,455 skal ikke give anledning til yderligere udredning. Værdier på –1,455 til 0,676 tolkes som en mulig øget risiko for fibrose og bør resultere i seks måneders målrettet livsstilsintervention, hvorefter testen gentages. Hvis NFS endnu en gang er forhøjet, kan patienten henvises til yderligere udredning med elastografi. Værdier over 0,676 angiver høj risiko for fibrose, og egen læge bør overveje direkte henvisning til yderligere udredning. NFS kan ikke bestilles og skal derfor beregnes manuelt via en online NFS-beregner (Tabel 1). Prisen for beregning af NFS svarer til omkostningerne for de fire standardblodprøver, der indgår i beregningen, hvilket svarer til omkring 115 kr.

Enhanced liver fibrosis-test

Enhanced liver fibrosis (ELF)-testen er en patenteret diagnostisk test for fibrose i NAFLD. ELF-testen er FDA-godkendt som prognostisk markør ved NASH og fibrose. Den består af tre direkte serummarkører for ekstracellulær matrixmodellering og fibrogenese (type 3-prokollagen-peptid), hyaluronsyre og tissue inhibitor of metalloproteinase-1). ELF kan bruges til at detektere tilstedeværelsen eller fraværet af fibrose ved en ELF-værdi over eller under 9,8 (sensitivitet: 0,65; specificitet: 0,86) [20]. ELF-testen kan kun bestilles i sekundærsektoren, men er dog ikke indført som rutineanalyse endnu (Tabel 1). Testen skal analyseres på serum, og analyserne kan foretages på Klinisk Biokemisk Afdeling i Svendborg for 500 kr. pr. test.

Der findes således solide noninvasive test, der med rimelig præcision kan identificere patienter i risiko for NAFLD og fibrose. Testning kan foretages én gang årligt hos patienter med T2DM eller overvægt.

BEHANDLING AF NONALKOHOLISK FEDTLEVER-SYGDOM

Eftersom NAFLD er tæt forbundet både patofysiologisk og klinisk med det metaboliske syndrom, fokuseres der i den primære del af behandlingen på optimering af livsstilfaktorer (Figur 3). Denne strategi fungerer også forebyggende for den høje risiko for at udvikle diabetes og kardiovaskulære sygdomme.

Vægttab

Både NAFLD og NASH med fibrose forbedres med vægttab. Des større vægttab, des større forbedringer, men selv små vægttab kan forbedre begge tilstande [21]. Et vægttab på ≥ 5% kan mindske leversteatose, ≥ 7% kan forbedre NASH, og ≥ 10% kan mindske fibrose [22]. I guidelines anbefales det derfor, at patienter med NAFLD taber sig, selvom det har vist sig at være svært at opretholde et vægttab på længere sigt [23]. Ifølge guidelines opnås vægttabet ved, at patienterne følger en hypokalorisk diæt eller øger deres aktivitetsniveau, hvor kombinationen af de to har vist sig at medføre bedre og længerevarende effekter.

Kost

I guidelines for vægttab anbefales det, at patienter følger en hypokalorisk diæt, hvor det daglige kostindtag reduceres med ca. 30%, hvilket svarer til 500-1.000 kcal pr. dag. Derudover har middelhavsdiæten samt en kost med lavt fedtindhold (standard diabeteskost) vist sig at øge insulinsensitiviteten samt uafhængigt af vægttab at reducere steatose [24]. Middelhavsdiæten består af et rigt indhold mono- og polyumættede fedtsyrer, grøntsager samt et lavere indhold af simple sukkerarter, rødt kød, mættet fedt og transfedt. Andre kostformer har også vist sig at have god effekt på NAFLD i RCT’er såsom 5:2-kuren samt en kost med få kulhydrater og højt indhold af fedt, men disse anbefales endnu ikke i de internationale guidelines.

Fysisk aktivitet

Fysisk aktivitet forbedrer NAFLD, selv uden et samtidigt vægttab, sandsynligvis grundet en forbedret insulinsensitivitet [25]. Både anaerob og aerob træning forbedrer NAFLD, og guidelines anbefaler 150-300 min motion af moderat intensitet pr. uge eller 75-150 min høj intensitet pr. uge [26]. Disse anbefalinger kan medføre en relativ reduktion i intrahepatisk steatose med 20-30% selv uden et samtidigt vægttab [26].

Farmakoterapi

Der er endnu ikke udviklet godkendte lægemidler til brug i behandlingen af NAFLD. På nuværende tidspunkt optimeres behandlingen af patientens komorbiditeter, med f.eks. statiner ved hyperlipidæmi, og forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter med T2DM.

En nylig netværksmetaanalyse tyder på, at følgende stoffer kan have en gavnlig effekt hos patienter med NASH og fibrose i fase 2-studier. Lanifibranor (en PPAR_alfa-, PPAR_delta- og PPAR_gamma-agonist) og obeticholsyre (en farnesoidreceptor R (FXR)-agonist) kan forbedre graden af fibrose (≥ 1 grad). De karakteristiske forandringer i leveren ved NASH er vist at bedres ved behandling med glukogenlignende peptid (GLP)-1-analoger (liraglutid og semaglutid), vitamin E (en antioxidant) samt pioglitazon (som bedrer insulinfølsomheden), pioglitazon anvendes dog ikke pga. risiko for bivirkninger [27].

For en endelig godkendelse afventes fase 3-studier med hårde end-points som cirroseudvikling, komplikationer og død, og der pågår på nuværende tidspunkt fase 3-studier, hvor man undersøger GLP-1-analoger og FXR-agonister. I fase 3 undersøges derudover en thyroideahormonreceptoragonist (resmetirom), stearoyl-CoA-desaturase 1-inhibitor (indgår i fedtsyresyntesen) samt en Galectin-3-inhibitor (et β-galaktosidbindende lektin, som er højt til stede i fibrosevæv) [28].

Bariatrisk kirurgi

Der foreligger ikke randomiserede studier vedr. bariatrisk kirurgi hos patienter med NASH og fibrose, hvorfor evidensen for effekt stammer fra observationelle studier. Disse viser generel forbedring af steatose, inflammation samt fibrose, ligesom bariatrisk kirurgi også har en positiv effekt på komorbiditeter såsom fedme, T2DM samt en forbedring af den kardiovaskulære risiko [29]. Hos patienter med NASH og fibrose kan bariatrisk kirurgi således overvejes efter de almindelige principper hos patienter, der har svær overvægt og i øvrigt opfylder kriterierne for bariatrisk kirurgi [30].

KONKLUSION

Det er estimeret, at over én million danskere har NAFLD, og at omkring 60.000 danskere har svær fibrose og er i risiko for at udvikle cirrose. Det er vigtigt at opspore disse patienter i tide for at igangsætte forebyggende sundhedstiltag i form af livsstilsintervention eller farmakologisk behandling.

Korrespondance Aleksander Krag. E-mail: aleksander.krag@rsyd.dk

Antaget 6. juli 2022

Publiceret på ugeskriftet.dk 17. oktober 2022

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V04220239