Nonalkoholisk fedtleversygdom hos børn og unge

Nonalkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er den hyppigste kroniske leversygdom blandt børn og voksne i den vestlige verden og forekommer med stigende hyppighed pga. tæt sammenhæng med fedme og det metaboliske syndrom. NAFLD omfatter simpel steatose (NAFL) med ophobning af fedt i leveren og nonalkoholisk steatohepatitis (NASH) med inflammation med eller uden fibrose. NAFL er ikke forbundet med væsentlig øget leverrelateret dødelighed, mens NASH, især med fibrose, er af prognostisk betydning hos voksne [1] og giver øget risiko for udvikling af cirrose og primær leverkræft. Symptomerne er oftest sparsomme, og diagnosen stilles ved påvisning af forhøjede levertal og/
eller steatose ved ultralydskanning hos et barn med overvægt, hvor man har mistanke om metabolisk syndrom, og anden leversygdom er udelukket [2].

Der findes kun sparsomme prospektive data om børn og unge, men disse tyder på, at også hos børn kan NAFLD være forbundet med et progressivt forløb [3]. Farmakologisk behandling af NAFLD og særligt NASH hos børn og unge er ikke sikkert valideret. Pædiatrisk NAFLD/NASH er derfor et potentielt alvorligt klinisk problem, som forventes at vokse i de kommende år.

I denne artikel beskriver vi epidemiologi, patofysiologi, diagnostik, screening og behandling af pædiatrisk NAFLD og NASH.

EPIDEMIOLOGI

Overvægt er den væsentligste risikofaktor for NAFLD, og især abdominalfedme og nedsat insulinfølsomhed som led i metabolisk syndrom er forbundet med øget risiko for NASH hos børn (og voksne) [4]. I de seneste 30 år er andelen af overvægtige børn blevet næsten tredoblet, og der er p.t. en prævalens af overvægt blandt danske børn på ca. 12%. I takt med denne fedmeepidemi er der observeret stigende incidens og prævalens af NASH, som forventes at stige yderligere [2]. Estimering af den præcise prævalens er dog forbundet med usikkerhed,
da der ikke eksisterer en enkel, noninvasiv metode til at stille diagnosen med, og den rapporterede prævalens varierer, afhængigt af den undersøgte population og de anvendte diagnostiske metoder. De etiske overvejelser ved at tage leverbiopsi hos børn bidrager til udfordringen, og i praksis stilles diagnosen NAFLD hos børn og unge ved påvisning af steatose ved ultralydskanning af leveren med/uden fund af forhøjede levertal.

I et amerikansk autopsistudie fandt man en prævalens af NAFLD hos børn på 10% og op til 38% hos overvægtige børn; og 23% med fedtlever havde NASH [5]. I et dansk studie med svært overvægtige børn på Julemærkehjem påviste man steatose ved ultralydskanning hos 43% og forhøjede levertal hos 50% [6].

PATOFYSIOLOGI

Patofysiologien for NAFLD og NASH er multifaktoriel og omfatter fedtophobning i leveren via øget tilførsel af frie fedtsyrer fra kosten eller ved frigivelse fra fedtvævet, forstyrret fedtmetabolisme i hepatocytterne eller en øget produktion af fedtsyrer i leveren via de novo-lipogenese. Fedtophobningen skyldes ofte en kombination af disse faktorer [4]. Livsstilsfaktorer spiller en væsentlig rolle hos børn, og leversteatose er associeret med indtagelse af energirige måltider og drikkevarer med højt sukkerindhold. Børn med biopsiverificeret NASH har generelt spist en mere fedtholdig diæt, specielt mættet fedt, og en mere kulhydratholdig diæt end både over- og normalvægtige børn uden leversygdom [7].

For udvikling af inflammation og dermed transition fra steatose til steatohepatitis spiller oxidativt stress formentlig en rolle gennem cellebeskadigelse og hermed stimulering af inflammatoriske celler, der producerer proinflammatoriske cytokiner og stimulerer fibrosedannelse via hepatiske stellate celler [4].

SCREENING OG DIAGNOSTIK

NAFLD/NASH er hos børn og voksne oftest asymptomatisk og kan være et tilfældigt fund [2] af leversteatose ved ultralydskanning og forhøjet levertal [4]. Ultralydskanning har lav sensitivitet, og steatose detekteres først ved > 20% fedt i leveren; der er desuden interobservatørvariation, og graden af fibrose er vanskelig at afgøre [4]. De hyppigste kliniske symptomer er uspecifikke i form af almen sygdomsfølelse, træthed, svimmelhed, ubehag eller smerter i øvre abdomen. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition anbefaler, at man screener overvægtige børn med måling af levertal og ultralydskanning, især børn med familiær forekomst af NAFLD, abdominal fedme eller insulinresistens [8]. I Figur 1 angives en algoritme for udredning af overvægtige børn, hos hvem man har mistanke om NAFLD. Risikoen for avanceret leversygdom stiger med alderen [9]. Udredningsstrategien hos små og mindre børn er anderledes end hos større børn, idet genetisk og/eller metabolisk sygdom er mere sandsynlig hos dem. Den viste algoritme er primært relevant for større børn. Man bør i første omgang kontrollere alaninaminotransferase (ALAT)-niveauet og foretage ultralydskanning af leveren med henblik på undersøgelse for leversteatose. Den endelige diagnose stilles ved leverbiopsi, hvor andre behandlingskrævende leversygdomme, som autoimmun hepatitis og mb. Wilson kan afkræftes.

Konventionelle leverparametre i form af ALAT-måling kan anvendes, og et højt ALAT-niveau har vist sammenhæng med fedtinfiltration og inflammation, men ikke nødvendigvis fibrose [10]. Efter at have vurderet specificiteten og sensitiviteten for ALAT-niveau hos børn med NAFLD, hepatitis B og hepatitis C anbefaler en amerikansk ekspertgruppe en øvre grænse for ALAT-niveau på 22 E/l og 26 E/l for henholdsvis piger og drenge [11]. Grænsen for forhøjet ALAT-niveau hos børn i Danmark er sat til 35-45 E/l [12], hvilket formentlig er for højt.

Ved steatose påvist med ultralydskanning med eller uden forhøjet ALAT-niveau er udredning nødvendig for at verificere NASH-diagnosen. Steatose ses ved mange pædiatriske leversygdomme, f.eks. autoimmun hepatitis og mb. Wilson, hvor det har direkte behandlingsmæssig og prognostisk betydning. Niveauet af immunglobulin G, autoantistoffer og feroxidase kan være vejledende, men diagnosen kan kun stilles med leverbiopsi.

Leverbiopsi er den eneste sikre metode at stille diagnosen NAFLD på for at skelne NAFL fra NASH og afgøre graden af fibrose. Med biopsi kan man også sammen med specifikke blodprøver udelukke andre årsager til leverpatologi. Ultralydvejledt biopsi hos børn foretages i generel anæstesi og er i relevant regi en procedure med meget lav risiko [13]. Kun i få større patologiske studier har man systematisk beskrevet leverbiopsiforandringer ved NAFLD hos børn. Histopatologien afviger fra voksne, og Schwimmer et al beskrev to hovedformer for pædiatrisk NAFLD (type 1 og type 2) [5].
Af 100 patienter havde 17% forandringer som dem, man typisk ser hos voksne med steatose, ballooning og perisinusoidal fibrose, men uden portale forandringer (type 1). Type 2 fandtes hos 51% med steatose i zone 1 og portalinflammation, men uden ballooning eller perisinusoidal fibrose (type 2) [5]. Resultaterne af andre studier har bekræftet denne portale/periportale form for NASH, der særligt ses hos præpubertale børn [14, 15]. Der er konsensus om, at leverbiopsier fra børn med NAFLD viser makrovesikulær steatose (Figur 2A) og portal mononuklear inflammation, mens hepatocyt-ballooning ses sjældnere [5]. Det kan hos børn gøre det vanskeligt dels at skelne NAFL fra NASH, dels at anvende gængse NAFLD-histopatologiske scoringssystemer. Ligeledes er det velbeskrevet, at der hos børn med steatose uden ballooning kan udvikles væsentlig (peri)portal fibrose (Figur 2B) [5].

Udvikling af fibrose er en væsentlig risikofaktor for børn med NASH, og der forskes intensivt efter noninvasive metoder til afklaring af graden af fibrose. Elastografi/fibroskanning er en veletableret, noninvasiv metode til vurdering af leverfibrose, og den har hos børn har vist sig at være mulig at benytte [16]. En begrænsning er dog den nedsatte succesrate ved svær overvægt med op til 20% ikkevalide målinger [17]. Et alternativ til fibroskanning er MR-elastografi, en dyr og tidskrævende metode, der endnu ikke er valideret hos børn med NAFLD [10]. Scoringssystemer, der er baseret på de gængse kliniske og biokemiske variabler (AST/ALT, APRI, FIB-4 og NAFLD Fibrosis Score) har vist sig ikke at være præcise nok i pædiatriske populationer og kan ikke anbefales [8, 18]. Den mere avancerede Enhanced Liver Fibrosis Score er undersøgt i et enkelt studie med 112 børn med NAFLD og viste høj sensitivitet og specificitet for de forskellige fibrosegrader [19]. Cytokeratin-18 (CK18), en markør for apoptose af hepatocytter, er undersøgt hos børn og har høj prædiktiv værdi for NASH med area under receiver operating characteristic (AUROC 0,93)-kurve [20]. Ulempen ved CK18 er,
at der endnu ikke er defineret en grænseværdi, og at der mangler validerede analysemetoder og normalområder.

BEHANDLING

Da fedme og metabolisk syndrom er de væsentligste risikofaktorer for NASH, stræber man i behandlingen efter at mindske forekomsten af disse faktorer [21]. Hjørnestenen i behandlingen af børn er således livstilsændringer med øget mængde motion og reduktion af kalorieindtaget med henblik på at opnå vægttab og bedret insulinfølsomhed. Vægttab hos børn med NASH skal ske kontrolleret, og 500 g/uge anses for at være passende, da et hurtigere vægttab kan udløse andre metaboliske sygdomme og yderligere leverskade [22]. En reduktion i BMI hos børn med NAFLD har medført forbedring af niveauerne af fasteplasmaglukose, -insulin og lipid samt bedre resultater af AST/ALT og steatose undersøgt med ultralydskanning [6, 9]. Udfordringen ligger i at opnå vedvarende livsstilsændringer og vægttab. I et dansk studie med børn med ultralydskanningsverificeret og biokemisk verificeret NAFLD, hvor deltagerne i gennemsnit tabte ca. 7 kg over ti uger, formåede kun 24% af deltagerne at holde vægten 12 måneder [6]. Et andet studie har vist, at kostregulering med et lavere indtag af fruktose hos børn med NAFLD førte til et fald i ALAT-niveau, systolisk blodtryk og kolesterolniveau samt en reduktion i kropsfedt og forbedret insulinresistens. Disse ændringer var uafhængige af vægttabets størrelse, hvilket kunne tyde på, at et nedsat indtag af fruktose bør efterstræbes [23].

Farmakologisk behandling af NAFLD/NASH er forsøgt hos børn. Orlistat, der nedsætter fedtabsorptionen ved at hæmme pancreaslipasen, medfører vægttab og forbedrer insulinfølsomheden. Der er ved orlistatbehandling fundet reduktion af steatose og inflammation i leveren samt fald i levertal [24]. Præparatet er godkendt af de amerikanske sundhedsmyndigheder, men frarådes i Danmark til børn og unge under 18 år, bl.a. fordi orlistat nedsætter optagelsen af fedtopløselige vitaminer. Metformin og pioglitazon, som forbedrer insulinfølsom-
heden, har ikke vist sikre effekter og anbefales derfor ikke [21, 25]. Behandling med omega-3-fedtsyren docosahexaensyre hos børn er påvist at reducere steatose, ballooning og inflammation i leveren samt forbedre insulinsensitiviteten uden at påvirke BMI [26]. E-vitamin har i en metaanalyse ikke vist bedre effekt end placebo med hensyn til normalisering af ALAT-niveau [27]. I de to studier med leverbiopsi fandt man en forbedring af leverhistologien i det ene studie, mens der ikke var effekt i det andet studie. Overordnet har E-vitaminbehandling ikke vist større effekt end livsstilsændringer, hvorfor livsstilsændringer er førstevalg. Inden for de seneste år har der været en øget interesse for probiotika og tarmmikrobiomet, der er påvist at påvirke insulinfølsomhed og fedtdeponeringen i leveren [28, 29]. I et pædiatrisk randomiseret kontrolstudie har man set lovende resultater med probiotikabehandling [30], men der mangler flere kontrollerede studier vedrørende dette.

KONKLUSION

Prævalensen af NAFLD/NASH hos børn er stigende i takt med øget forekomst af overvægt. Sygdommen giver sparsomme symptomer, og det er derfor vigtigt at være opmærksom på børn med risikofaktorer for NASH i form af fedme og metabolisk syndrom. Den primære behandling er livsstilsændringer via kost og motion, som fører til et vedvarende vægttab. Farmakologisk behandling er endnu ikke endeligt valideret, og yderligere forskning er derfor nødvendig for sikkert at kunne behandle børn med NASH i fremtiden.

Korrespondance: Henning Grønbæk. E-mail: henngroe@rm.dk
*) Delt sidsteforfatterskab

Antaget: 21. april 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 3. juli 2017

Interessekonflikter: