Skip to main content

Nonalkoholisk steatohepatitis - en »ny« sygdom i hepatologien

Henning Grønbæk, Martin V. Eivindson, Stephen Hamilton-Dutoit & Hendrik Vilstrup

2. nov. 2005
13 min.

Nonalkoholisk fedtlever ( non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) findes hos en stor andel af mennesker i den vestlige verden. Tilstanden nonalkoholisk steatohepatitis (NASH) kan udvikles hos en gruppe af patienter med NAFLD og er en relativt ny sygdomsenhed inden for hepatologien. Sygdommen kan have vide implikationer for det danske sundhedsvæsen, da den lader til at være tæt forbundet med det metaboliske syndrom med insulinresistens, adipositas, hypertension, og type 2-diabetes mellitus.
NASH kan føre til fibrosis hepatitis og cirrhosis hepatitis med udvikling af kronisk leversvigt og behov for levertransplantation samt øget risiko for udvikling af primær leverkræft. Oversigtsartiklen redegør for de kendte epidemiologiske karakteristika, en patogenese der omfatter to trin med lipidophobning (steatose, NAFLD) og senere udvikling af steatohepatitis (NASH). Et forslag til udredningsprogram, indikation for leverbiopsi og opfølgningsregimen gives.
De nuværende og fremtidige behandlingsmuligheder indebærer diæt, vægtreduktion samt farmakologisk behandling, der bedrer insulinfølsomheden og har antioxidantvirkning.



Steatosis hepatis inddeles i nonalkoholisk fedtlever (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) og alkoholisk fedtlever (AFLD). Hos en gruppe af patienter med NAFLD og AFLD ses histologisk et hepatitislignende billede med betegnelsen henholdsvis non-alcoholic steatohepatitis (NASH) og alcoholic steatohepatitis (ASH). Denne oversigtsartikel omhandler primært NAFLD og NASH.

NASH har været kendt siden 1980, hvor Ludwig et al (1) beskrev en tilstand med histologisk steatohepatitis hos patienter, som man ikke havde nogen klinisk formodning om havde et alkoholoverforbrug. Det er en klinisk og patologisk diagnose, hvor anden årsag til kronisk transaminasæmi herunder stort alkoholforbrug er udelukket. Diagnosen stilles ved leverbiopsi, hvor man i dag er enige om en række morfologiske kriterier (2) (Fig. 1 ).

NASH er oftest asymptomatisk (50-100%). Nogle patienter klager over smerter og ubehag under højre kurvatur, træthed og almen sygdomsfølelse. Hepatomegalia findes hos op til 75%, og en mindre gruppe har symptomer på cirrhosis hepatitis med ascites, varicer eller hepatisk encefalopati (3).

Der er 2-4 gange forhøjet alaninaminotransferase (ALAT) (70-100%), bilirubin og albumin er normale, og basisk fosfatase er forhøjet hos ca. 30%. Antinuklære antistoffer (ANA) kan være positive i lav titer, mens andre serologiske markører for leversygdom skal være negative. En gruppe har forhøjet jern-transferrin-ratio og ferritin, men der er ikke påvist øget forekomst af mutationer i hæmokromatosegenet (3, 4).

Det har været kendt i mange år, at en række tilstande kan føre til NASH (Fig. 2 ), hvilket har været af væsentlig betydning for forståelsen af udviklingen af sygdommen. Disse rubriceres ofte som sekundær NASH (5). De fleste tilfælde af primær NASH er derimod associeret til det metaboliske syndrom med insulinresistens, overvægt, hypertension og type 2-diabetes mellitus (DM) (se nedenfor).

Epidemiologi

NAFLD er en af de mest almindelige leversygdomme i verden, meget hyppig i den vestlige verden og tiltagende i tredjeverdenslande på grund af fedmeepidemien. NAFLD findes hos 25% af befolkningen i den vestlige verden og hos 75% blandt moderat/svært overvægtige (6). Blandt patienter med NAFLD får en del med tiden NASH, der er forbundet med øget risiko for udvikling af fibrosis og cirrhosis hepatis og komplikationer hertil, ultimativt med behov for transplantation. Desuden er der en øget hyppighed af hepatocellulært karcinom, især ved cirrhosis hepatis.

Prævalensen af NASH er stadig utilstrækkeligt fastlagt. Der er fundet NASH i 7-11% af de leverbiopsier, der er foretaget i forbindelse med udredning af isoleret transaminasæmi (1, 7). I et autopsimateriale af normal- og overvægtige var prævalensen totalt 6% (22/352), men stigende med kropsvægten til 19% ved > 140% af idealvægten (8). Prævalensen af NASH er 40-100% afhængigt af definitionen af overvægt. Der er beskrevet sammenhæng mellem body mass index (BMI) og forekomst af steatosis og fibrosis (9). Årsagen er antagelig den stærke sammenhæng med det metaboliske syndrom, idet NASH findes samtidig med type 2-DM, hyperglykaemia, nedsat glukosetolerance (20-75%) og hyperlipidaemia primært hypertriglyceridaemia (20-81%). Der er en overhyppighed af kvinder (60-83%) (3, 4).

Også naturhistorien for NASH er ukomplet belyst, der mangler langtidsfollowup af større patientmaterialer. Hos størsteparten af patienterne er tilstanden formodentlig godartet, men blandt patienter (n = 93) med levercellenekrose havde 25% cirrhosis ved første leverbiopsi eller fik cirrhosis efter otte års followup (10). I modsætning hertil får højst 3% af patienterne alene med NAFLD cirrhosis (10-12). I tre longitudinale studier af i alt 28 NASH-patienter med serielle leverbiopsier over op til ni år var der uændret histologi hos godt 50% (15/28), bedring hos en patient og progression af fibrosis og cirrhosis hos knap 50% (12/28) (3). Sandsynligvis kan en del tidligere NASH-patienter (gen)findes blandt patienter med uklassificeret (kryptogen) cirrhosis, knap 75% af patienter med kryptogen cirrose er karakteriseret ved diabetes og overvægt (13). Tallene er selvfølgelig usikre, da det drejer sig om små materialer, men større prospektive studier er på vej.

Epidemiologiske data for NASH i Danmark er ubeskrevet, men forventes at følge, hvad der er rapporteret om i den vestlige verden. I Danmark findes der ca. 350.000 personer med fedme (BMI > 30 kg/m2 ), heraf 90.000 med svær fedme (BMI > 35 kg/m2 ) (14). 75% af disse, ca. 260.000 personer, kan forventes at have NAFLD. Heraf har 10-15% (33.000 personer) NASH. Cirka 25% af disse patienter kan forventes med tiden at få cirrhosis og muligt transplantationsbehov, medmindre de forinden dør af andre årsager. Det er for nylig vist ved registerundersøgelser, at patienter med NAFLD har en standardiseret mortalitetsratio (SMR) på 2,6 primært pga. hepatobiliær sygdom og infektioner (15). Patienter med uspecificeret cirrhosis, som i dag anses for at være relateret til tidligere NASH, har tilsvarende svært øget SMR (16). Det må forventes, at denne fr emskrivning vil påvirke det hepatologiske arbejdsfelt i fremtiden.

Prædiktorer for NASH er primært undersøgt hos overvægtige. Alder > 50 år, BMI > 28 kg/m2 , ALAT > 2 af normalområdet, samt triglycerid > 1,7 mM var hver især prædiktorer for septal fibrose, som fandtes hos 94% af patienterne (n = 93) (17). Hypertension, ALAT-forhøjelse og insulinresistens var prædiktorer for NASH med en samlet sensitivitet på 80% og specificitet på 89% i en stærkt selekteret gruppe af patienter (n = 105), hvor man foretog leverbiopsi i forbindelse med kirurgisk gastroplastik for fedme (BMI > 35 kg/ m2 ) (18).

Patogenese

Patogenesen for NASH sker antagelig i to trin; først ophobning af fedt i leveren (NAFLD) efterfulgt af udvikling af inflammation (NASH), der kan føre til levercellenekrose, fibrosis og cirrhosis.

Fedtophobning finder sted, hvor lipogenese overstiger lipolyse. Dette sker, når leverens tilbud af fedtsyrer fra kosten eller fra fedtvæv overstiger dens evne til mitokondriel oxidation og syntese af fosfolipider og kolesterolestere; f.eks. ved fedme, DM, akut hunger/faste med hurtig vægtændring og total parenteral ernæring.

Ved fedme og DM medvirker hyperinsulinæmi og insulinresistens til fedtophobning i leveren og til øget lipolyse. Patienter med NAFLD og/eller NASH er præget af insulinresistens i samme grad som patienter med type 2-DM (19-21). Dette gælder også for normalvægtige NASH-patienter (BMI 20-25 kg/m2 ). Der var umiddelbart ikke forskel i insulinresistens mellem patienter med NAFLD og NASH undersøgt med clamp- teknik (19).

Hvad der udløser inflammation ved NAFLD og fører til NASH er ikke definitivt afklaret, men adskillige virkningsmekanismer er beskrevet. Lipidperoxidering og oxidativt stress spiller formentlig en vigtig rolle sammen med frigivelse af forskellige inflammatoriske cytokiner.

Fra studier med mennesker og dyrestudier vides det, at induktion af cytokrom P450 2E1 (CYP2E1) medfører dannelse af reaktive iltradikaler, der kan peroxidere cellemembraner, og frie fedtsyrer inducerer CYP 2E1, som netop er øget ved menneskelig og dyreeksperimentel NASH (22, 23). Insulinresistensen hæmmer β -oxidationen af fedtsyrerne og bl.a. peroxisomal β -oxidation medfører dannelse af hydrogenperoxid. Den følgende lipidperoxidation kan medvirke til cytotoksicitet via initiering af et inflammatorisk respons.

Ved NASH er den hepatiske ATP-homøostase ændret, og specielt evnen til at gendanne ATP efter ATP-forbrug er nedsat (24). Endotoksiner kan medvirke til udvikling af NASH via cytokiner, hvor specielt tumornekrosisfaktor-α (TNFα ) formentlig spiller en rolle. I dyreeksperimentelle studier af NASH er der Kupffer-celle-dysfunktion, men det er ikke eftervist i studier med mennesker (25). Fibrosisudvikling ved NASH kan ske ved, at Kupffer-celler og leukocytter aktiverer lipocytter til proliferation, formentlig via fibrogene cytokiner som transforming growth factorβ (TGFβ ), der sammen med platelet derived growth factor (PDGF) kan stimulere til yderligere proliferation og fibrogenese; detaljeret gennemgået i (3, 5).

Diagnostisk strategi

Udredningsprogram inkl. indikation for leverbiopsi er foreslået i Fig. 3 . Sandsynligheden for alkoholoverforbrug skal minimeres. Der har været uenighed om »tilladeligt« alkoholforbrug. Amerikanske undersøgelser har været restriktive, mens (syd)europæiske har været liberale. Der er i dag enighed om, at grænsen for alkoholindtag for at stille diagnosen NASH er < 20 g/dag i gennemsnit; man bør struktureret udspørge patienten, de pårørende og den praktiserende læge gentagne gange og foretage uvarslede blodalkoholmålinger i forbindelse med ambulante besøg. Yderligere støtte for større alkoholindtag kan fås ved måling af middelcellevolumen og ASAT/ALAT-ratio < 1.

Dernæst udelukkes anden årsag til kronisk transaminasæmi svarende til niveau A. Herefter udredes patienten for risikomarkører for det metaboliske syndrom svarende til niveau B med blodsukker og lipidprofil. I den forbindelse kan man have glæde af at estimere insulinresistensen ud fra plasmaglukose og insulin ved homeostasis model assessment (HOMA) (26). Ved fortsat formodning om NASH i relation til det metaboliske syndrom anbefales til sidst niveau C med leverbiopsi for at stille den endelige diagnose. Denne udredningsstrategi er baseret på ønsket om at finde de patienter, der med størst sandsynlighed har NASH og udsætte så få som muligt for en leverbiopsi (27).

Behandling

Oversigtsartiklen tager ikke stilling til behandling af fedtlever uden hepatitis, selv om intervention her måske kan hindre udvikling af NASH.

Der foreligger ikke randomiserede, kontrollerede studier af behandling af NASH, men der er rapporteret om lovende effekter af forskellige behandlingsregimener i mindre, ukontrollerede, prospektive studier og i pilotstudier.

Fedme og insulinresistens ved NASH hos børn, der er blevet behandlet med vægttab, normaliserer transaminaser og steatose bedømt ved UL-undersøgelse (28). Diæt, lipidsænkende stoffer og orale antidiabetika reducerede transaminaser hos næsten alle (46/48) patienter med NAFDL/ NASH samtidig med reduktion i vægt, hyperlipidæmi og bedret glykæmisk kontrol (29). Der blev ikke udført leverbiopsi. Ursodeoxycholsyre medførte bedring i leverbiokemi og steatose bedømt ved UL, men havde ikke effekt på histologiske forandringer der var i samme arbejde ingen effekt af clofibratbehandling (30). Gemfibrozil, der reducerer VLDL-TG-produktionen, reducerede efter fire uger aminotransferaser hos 75% og hos ca. 30% i kontrolgruppen (46 NASH-patienter). Histologi foreligger ikke (31).

Betain, der indgår i methioninmetabolismen, hindrer i dyrestudier fedtophobning i leveren. Tolv måneders behandling af ti NASH-patienter reducerede aminotransferaser og bedrede histologiske forandringer (32). E-vitamin brugt som antioxidant til 11 overvægtige børn med NAFLD/ NASH normaliserede aminotransferaser, men ikke UL-forandringer (steatosis); histologi foreligger ikke (33). Tolv måneders E-vitamin-behandling (300 mg/dag) af 12 voksne NASH-patienter reducerede aminotransferaser og bedrede histologiske forandringer (34).

Troglitazon, en ny insulin-sensitiser, normaliserede aminotransferase hos syv ud af ti og inflammation hos fire ud af syv NASH-patienter (35). Stoffet er trukket tilbage pga. hepatotoksicitet. Et gammelkendt antidiabetikum som metformin, der bedrer insulinfølsomheden, har i et pilotstudie (n = 20) vist markant reduktion i aminotransferaser og leverstørrelse bedømt ved ultralyd (36), og resultaterne fra et igangværende randomiseret kontrolleret studie afventes med spænding.


Summary

Non-alcoholic steatohepatitis
- a new clinicopathological hepatic disorder.

Ugeskr Læger 2003;165:1115-8.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common hepatic disorders in the Western world. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) may occur in a subset of NAFLD patients and is an increasingly recogn ised clinicopathologial hepatic disorder. NASH may have significant impact on the healthcare system as it is associated with the metabolic syndrome comprising insulin resistance, obesity, hypertension, and type 2 diabetes mellitus. NASH can progress to liver fibrosis, cirrhosis and chronic hepatic failure and eventually to the need for a liver transplantation. The present review deals with the epidemiological features of NASH, describes a two-step pathogenesis with hepatic lipid accumulation (NAFLD) followed by the development of steatohepatitis (NASH). A strategy for establishing a diagnosis of NASH is presented including the indication for liver biopsy. The treatment of NASH may comprise different modalities from diet, weight loss, and exercise to pharmacological treatment to improve insulin resistance and drugs with antioxidant effects.


Henning Grønbæk, Medicinsk Afdeling V, Århus Kommunehospital, DK-8000 Århus C. E-mail: henning.gronbaek@dadlnet.dk

Antaget den 18. december 2002.

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, Medicinsk Afdeling V og Patologisk Institut.

Summary

Summary Non-alcoholic steatohepatitis - a new clinicopathological hepatic disorder. Ugeskr L&aelig;ger 2003;165:1115-8. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common hepatic disorders in the Western world. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) may occur in a subset of NAFLD patients and is an increasingly recognised clinicopathologial hepatic disorder. NASH may have significant impact on the healthcare system as it is associated with the metabolic syndrome comprising insulin resistance, obesity, hypertension, and type 2 diabetes mellitus. NASH can progress to liver fibrosis, cirrhosis and chronic hepatic failure and eventually to the need for a liver transplantation. The present review deals with the epidemiological features of NASH, describes a two-step pathogenesis with hepatic lipid accumulation (NAFLD) followed by the development of steatohepatitis (NASH). A strategy for establishing a diagnosis of NASH is presented including the indication for liver biopsy. The treatment of NASH may comprise different modalities from diet, weight loss, and exercise to pharmacological treatment to improve insulin resistance and drugs with antioxidant effects.

Referencer

  1. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55:434-48.
  2. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis: definition and pathology. Semin Liver Dis 2001;21:3-16.
  3. Reid AE. Nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2001;121:710-23.
  4. Kumar KS, Malet PF. Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo Clin Proc 2000; 75:733-79.
  5. Chitturi S, Farrell GC. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 2001;21:27-41.
  6. Lonardo A. Fatty liver and nonalcoholic steatohepatitis. Where do we stand and where are we going? Dig Dis 1999;17:80-9.
  7. Byron D, Minuk GY. Clinical hepatology: profile of an urban, hospital-based practice. Hepatology 1996;24:813-85.
  8. Wanless IR, Lentz JS. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990;12:1106-10.
  9. Angulo P, Keach JC, Batts KP et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30: 1356-62.
  10. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116:1413-9.
  11. Lee RG. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. Hum Pathol 1989;20:594-8.
  12. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R et al. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology 1990;11:74-80.
  13. Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC et al. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology 1999; 29:664-9.
  14. Lander O, Heitmannn BL, Raben A et al. Fedme i Danmark. Ugeskr Læger 2001;163 (suppl 8):1-20.
  15. Jepsen P, Vilstrup H, Mellemkjær L et al. Prognosis of patients with a diagnosis of fatty liver - a registry-based cohort study. Hepatogastroenterology 2003 (i trykken).
  16. Sørensen HT, Thulstrup A, Mellemkjær L et al. Long-term survival and cause-specific mortality in patients with cirrhosis of the liver, a nationwide cohort-study in Denmark. J Clin Epidemiol 2003 (i trykken).
  17. Ratziu V, Giral P, Charlotte F et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology 2000;118:1117-23.
  18. Dixon JB, Bhathal PS, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 2001;121:91-100.
  19. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes 2001;50:1844-50.
  20. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate AM et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am J Med 1999;107: 450-5.
  21. Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshahi F et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 2001;120:1183-92.
  22. Weltman MD, Farrell GC, Liddle C. Increased hepatocyte CYP2E1 expression in a rat nutritional model of hepatic steatosis with inflammation. Gastroenterology 1996;111:1645-53.
  23. Weltman MD, Farrell GC, Hall P et al. Hepatic cytochrome P450 2E1 is increased in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1998; 27:128-33.
  24. Cortez-Pinto H, Chatham J, Chacko VP et al. Alterations in liver ATP homeostasis in human nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study. JAMA 1999;282:1659-64.
  25. Yang SQ, Lin HZ, Lane MD et al. Obesity increases sensitivity to endotoxin liver injury: implications for the pathogenesis of steatohepatitis. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:2557-262.
  26. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and -cell function from plasma fasting glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28:412-9.
  27. Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH): where are we and where are we going? Gut 2002;50:585-8.
  28. Vajro P, Fontanella A, Perna C et al. Persistent hyperaminotransferasemia resolving after weight reduction in obese children. J Pediatr 1994;125:239-41.
  29. Knobler H, Schattner A, Zhornicki T et al. Fatty liver - an additional and treatable feature of the insulin resistance syndrome. QJM 1999;92:73-9.
  30. Laurin J, Lindor KD, Crippin JS et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996;23:1464-7.
  31. Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 1999;31:384.
  32. Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgensen RA et al. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Am J Gastroenterol 2001;97:2711-7.
  33. Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J Pediatr 2000;136:734-78.
  34. Hasegawa T, Yoneda M, Nakamura K et al. Plasma transforming growth factor-1 level and efficacy of -tocopherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1667-72.
  35. Caldwell SH, Hespenheide EE, Redick JA et al. A pilot study of a thiazolidinedione, troglitazone, in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2001;96:519-25.
  36. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G et al. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet 2001;358:893-4.