Nonsteroide antiinflammatoriske farmaka og forebyggelse af kolorektalcancer og andre former for cancer

Kolorektalcancer rammer ca. 3.300 danskere om året. Et lignende billede tegner sig i andre industrialiserede lande, og alene i Storbritannien ses ca. 30.000 nye tilfælde pr. år og i USA 135.000. Der er årligt ca. 400.000 dødsfald på verdensplan af kolorektalcancer. Der findes sjældent kurative behandlingsmetoder for avancerede stadier af sygdommen, og forebyggelse af kolorektalcancer er derfor vigtig.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) har formentlig en cancerforebyggende effekt mod kolorektalcancer. Hovedparten af de terapeutiske effekter af NSAID, såvel som deres bivirkninger, skyldes en reversibel hæmning af enzymet cyclooxygenase (COX), som er et nøgleenzym i prostaglandinsyntesen. Der er fundet to isoformer af dette enzym, hvoraf COX-2 er fundet udtrykt i inflammatorisk væv, præmaligne læsioner (f.eks. kolorektale adenomer) og coloncancer. De biologiske mekanismer bag den anti-karcinogene effekt er ikke kendt i detaljer (1, 2), men der er eksperimentel evidens for, at den cancerforebyggende effekt af NSAID i det mindste delvist skyldes hæmning af COX-2- enzymet. Effekten er gældende for både konventionelle NSAID-præparater og de nyere COX-2-selektive inhibitorer.

Der foreligger en betydelig evidens for en anti-karcinogen effekt ved behandling med NSAID og COX-2-selektive inhibitorer hos patienter med arvelig familiær colonpolypose, der er forbundet med en stærkt øget risiko for kolorektalcancer. I 1991 fremsatte Rosenberg et al således på baggrund af et casekontrolstudie hypotesen om, at acetylsalicylsyre har en forebyggende effekt mod kolorektalcancer (3). Studiet viste, at risikoen for kolorektalcancer hos regelmæssige brugere af acetylsalicylsyre var halveret sammenlignet med ikkebrugeres risiko. Siden er der gennemført en række kohorte- og casekontrolstudier, som støtter hypotesen (1, 4). Flertallet af disse studier omfatter acetylsalicylsyre og i mindre omfang andre NSAID-præparater. Man har ikke fundet en tilsvarende effekt ved behandling med paracetamol, hvilket styrker antagelsen om, at de fundne sammenhænge er kausale og ikke betinget af den underliggende sygdom, som den smertestillende medicin er givet for (1).

Der er fortsat megen usikkerhed om, hvilken dosis og behandlingsvarighed, der er nødvendig for at opnå en anti-karcinogen effekt af NSAID-brug (1). Sporadisk brug synes ikke at være forbundet med nedsat risiko, og i nogle studier indikeres det, at det kræver mange års regelmæssig brug at opnå en effekt. I The Nurses' Health Study, som er et kohortestudie, der omfatter 88.756 kvinder, påvistes det således, at den nedsatte risiko for kolorektalcancer ikke var statistisk signifikant før efter ti års brug (5), mens andre studier har peget på en effekt ved kortere behandlingstid. Det eneste forsøg, hvor effekten mellem acetylsalicylsyre og kolorektalcancer er blevet undersøgt, er the Physician Health Study i USA. Dette placebokontrollerede forsøg, som inkluderede 22.071 mandlige læger, var designet specifikt til at evaluere effekten af acetylsalicylsyre på forebyggelse af akut myokardieinfarkt og betakarotin i forebyggelse af cancer (1). Studiet var inkonklusivt, idet der ikke fandtes nogle klare forskelle på hyppigheden af kolorektalpolypper eller cancer mellem grupperne efter 12 års followup. Studiet er vanskeligt at fortolke, da det ikke var designet med henblik på at studere kolorektalcancer, og den anvendte dosis på 325 mg har muligvis ikke været tilstrækkelig til cancerprofylakse. Endvidere var prævalente cancertilfælde på starttidspunktet inkluderet i studiet. Der er også stigende evidens for, at regelmæssig NSAID-brug også påvirker risikoen for andre cancerformer i mave-tarm-kanalen (1, 2, 4). Der er udført færre studier, og studierne har begrænset statistisk styrke. Et gennemgående fund er, at der er en invers sammenhæng mellem NSAID-brug og risikoen for at få øsofagus- og ventrikelcancer. I undersøgelsen America's Cancer Society Mortality Cohort Study viste man en 50% reduktion i mortalitet af ventrikelcancer blandt personer, som brugte acetylsalicylsyre 16 dage eller mere pr. måned (1). Senest er der i flere casekontrolstudier vist lignende tendenser for pancreascancer.

I flere undersøgelser har man påvist en nedsat risiko for brystcancer i relation til brugen af NSAID, men resultaterne er ikke konsistente (1). Det er også vanskeligt at drage konklusioner omkring brug af NSAID og ovariecancer, idet der i studier også har vist sig en vis evidens for, at paracetamol har en sammenhæng med en reduceret risiko. Der foreligger kun få resultater for sammenhænge mellem brug af NSAID og risikoen for at få andre former for cancer, herunder modstridende rapporter om urinvejscancere og lungecancer.

Konklusion

Der er evidens for, at aspirin og andre NSAID-præparater har en forebyggende effekt mod cancere i mave-tarm-kanalen. Dette er specielt veldokumenteret for colon- og rectumcancer. Effekten på risikoen for cancer uden for mave-tarm-kanalen er mere sparsomt belyst. En øget forståelse af en potentiel cancerprotektiv effekt af NSAID udgør et vigtigt forskningsområde, som gør en mulig effektiv cancerprofylakse for udvalgte risikogrupper realistisk inden for en overskuelig tid. Specielt bliver det vigtigt at veje evt. gavnlige effekter op mod de kendte bivirkninger af NSAID-behandling.

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, Klinisk Epidemiologisk Afdeling,
Aalborg Sygehus, Klinisk Epidemiologisk Afdeling,
Kræftens Bekæmpelse, Institut for Kræftepidemiologi, København,
Århus Universitetshospital, Århus Amtssygehus, Kirurgisk Afdeling L, og
Odense Universitetshospital, Kirurgisk Afdeling A.