Ny klassifikation og molekylærgenetisk viden om arvelig iktyose

Begrebet arvelig iktyose, ofte omtalt som »fiskeskælshud«, dækker over forskellige monogene sygdomme både isoleret i huden, med ledsagende ekstrakutane defekter og som led i syndromer. Moderne genteknologi og undersøgelsesmetoder har bidraget til afklaring af den genetiske baggrund, hvilket har ændret klassifikationen [1]. Grundlæggende ses forstyrrelser i hudens forhorning med tør, skællende og fortykket hud. Baggrunden kan være defekter i hudens lipidmetabolisme (mørtel), proteaseaktivitet eller muta-tioner i strukturelle proteiner (mursten), defekter i intercellulær kommunikation eller DNA-transkription og -reparation [2, 3]. Hudens reparationsprocesser vil kontinuert kompensere for de arvelige epidermale forandringer, hvorved fænotypen bliver et produkt
af den genetiske defekt og de reparative processer. Sværhedsgraden spænder fra tør hud i vintermånederne til en invaliderende tilstand, der kræver flere timers hudpleje dagligt.

Ichtyosis vulgaris er den hyppigste variant med en prævalens på 1:250-1.000 [1]. Sygdommen nedarves autosomalt dominant med en penetrans på ca. 90% og skyldes mutationer i genet, som koder for filaggrin med betydning for den terminale differentiering af keratinocytter samt hudens lipid- og vandbindingsevne. Symptomerne ses inden for de første leveår med tør hud, fine hvide skæl særligt på ekstensorsiderne af ekstremiteterne, udsparinger i albuebøjninger og knæhaser, ligesom ansigtet ofte går frit. Der er karakteristisk palmoplantar hyperlinearitet, keratosis pilaris og evt. komplicerende atopi (Figur 1A + B).

X-bunden iktyose rammer drenge og skyldes mutation eller deletion af genet for steroidsulfatase (STS). Sygdommens prævalens angives til 1:2.000-6.000 [1]. Mangel på STS fører til ophobning af kolesterolsulfat i epidermis og nedsat mængde beskyttende kolesterol, hvorved hudbarrieren påvirkes. Sygdommen kan vise sig inden for de første leveuger med excessiv peeling og rødme af huden. Senere fremkommer adhærente, mørke romboidale eller lysere skæl præaurikulært på kinderne, i nakken, på skalpen, lateralt på truncus og på ekstremiteternes ekstensorsider (Figur 1C). Der er øget risiko for kryptorkisme og korneale opaciteter og herudover mulig øget risiko for ADHD [4].

Autosomal recessiv kongenit iktyose (ARCI) bruges som en fællesbetegnelse for en større gruppe nonsyndromale iktyoseformer, som arves recessivt og skyldes mutationer i mindst ni gener: ABCA12, TGM1, NIPAL4 (ichthyin), ALOX12B, ALOXE3, CYP4F22, LIPN, CERS3 og PNPLA1 [1, 5, 6] (Tabel 1). Fænotypisk ses lamellær iktyose, kongenit iktyosiform erytrodermi, Harlequin ichtyosis og self-improving collodion baby, som samlet forekommer med en prævalens på omkring 1:100.000. Nyfødte med ARCI har ofte en hud, der er omgivet af en cellofanlignende collodion-membran (collodion baby) evt. ledsagende ektropion, eklabium samt hypoplasi af næse- og ørebrusk (Figur 1D + E). Barrieredefekten giver risiko for hypernatriæmisk dehydrering, hypotermi og hudinfektioner. Efter 2-4 uger afstødes collodionmembranen, og den tilgrundliggende iktyose kommer til udtryk.

Lamellær iktyose viser sig ved udbredte, grove polygonale skæl og ofte alopeci (Figur 1F). Mange har mutation i genet, som koder for transglutaminase1 (TGM1).

Kongenit iktyosiform erytrodermi er karakteriseret ved rødme og fin hvid skældannelse (Figur 1G). Nogle patienter har mutationer i TGM1, mens andre har mutationer i NIPAL4.

Self-improving collodion baby er en sjælden variant, som bedres under opvæksten. Mange patienter vedbliver dog at have tør hud, palmar hyperlinearitet med keratodermi, røde kinder og hypohidrose [7].

Harlequin ichtyosis er en sjælden (hyppighed 1:1.000.000) og ofte fatal form for ARCI. Børnene fødes præmaturt med en rustning af pladeagtige
skæl adskilt af dybe fissurer. Dødeligheden er stor på grund af nedsat lungekapacitet og komplikationer i forbindelse med den dårlige hudbarriere. Tilstanden skyldes inaktiverende mutationer i ABCA12, som koder for en lipidtransportør med vigtige funktioner i opbygningen og transporten af lamellar bodies [8]. Der er et klinisk kontinuum mellem de forskellige ARCI-varianter, og der kan for samme fænotype være forskellige genotyper. Ved undersøgelse af de anførte gener påvises der mutationer hos ca. 80% af patienterne.

Keratinopatisk iktyose skyldes heterozygote mutationer i keratingener og nedarves autosomalt dominant. Mere end halvdelen af alle tilfælde skyldes de novo-mutationer og forekommer sporadisk.

Prævalensen i Danmark er tidligere opgjort til ~1:350.000 [9]. Prototypen er epidermolytisk iktyose. Børnene fødes med generaliseret erytrodermi, blærer og erosioner (Figur 1H + I). Senere dannes der persisterende hyperkeratoser.

SYNDROMALE IKTYOSEVARIANTER

Keratitis-ichtyosis-deafness-syndrom skyldes heterozygote mutationer i GJB2 (connexin 26). Sygdommen viser sig fra fødslen eller inden for de første
leveår med erytrokeratodermilignende hud med markante, evt. brostenslignende eller spikulære hyperkeratoser, palmoplantar keratose og negledystrofi. Patienterne har sensorineuralt høretab, fotofobi og kan få keratitis [10]. Recidiverende infektioner ses hyppigt.

Nethertons syndrom nedarves autosomalt recessivt og skyldes mutationer i SPINK5. Fra fødslen ses rød og skællende hud, evt. collodion baby. Der udvikles lokaliseret (ichtyosis linearis circumflexa) eller
generaliseret iktyose med dobbelt skælkrave. Håret er kort, fragilt og knækker let pga. trichorrhexis invaginata (bambushår) (Figur 2A + B). Patienterne har ofte atopiske manifestationer.

Trikotiodystrofi nedarves autosomalt recessivt og skyldes ofte mutation i ERCC2. Sygdommen viser sig ved fødslen som tør, pergamentagtig hud, evt. collodion baby, og omfatter varierende grader af retardering [11]. Huden bedres under opvæksten, men fin generaliseret skældannelse kan persistere, og mange er fotosensitive. Der er lavt svovlindhold i håret, og der ses tigerstribning ved mikroskopi i polariseret lys (Figur 2C).

DISKUSSION

I denne artikel præsenterer vi et udvalg af de arvelige iktyoseformer, som er defineret i den nyeste konsensusklassifikation [1]. Fraset ichtyosis vulgaris og X-bunden iktyose drejer det sig om sjældne sygdomme. Det nye klassifikationssystem kan anvendes i den daglige klinik, da det er baseret på kliniske fund, debuttidspunkt og familieanamnese, som evt. suppleres med laboratoriedata, herunder molekylærgenetisk diagnostik. Rutinehistopatologisk undersøgelse af hudbiopsi er sjældent diagnostisk, men kan støtte en klinisk mistanke om ichtyosis vulgaris eller epidermolytisk iktyose.

Immunhistokemiske metoder kan anvendes til farvning af filaggrin, SPINK5 og TGM1. Hudstanse-biopsi til elektronmikroskopi er særligt anvendelig i diagnostik af ichtyosis vulgaris, epidermolytisk iktyose, Harlequin ichtyosis og ichtyosis prematurity syndrome. Hårmikroskopi kan være nyttig.

Genetisk udredning

Det er væsentligt at indskrænke de differentialdiagnostiske muligheder, før man tester kandidatgener, gerne med en algoritme [12].

Testning starter typisk med TGM1, hvor man kan forvente at finde mutationer hos ca. halvdelen af patienterne med ARCI. På et udenlandsk laboratorium tilbyder man analyse af et panel af gener for ARCI omfattende ABCA12, ALOX12B, ALOXE3, CYP4F22, NIPAL4, PNPLA1 og TGM1, hvilket kan reducere analyseomkostningerne i forhold til at analysere ét gen ad gangen.

Behandling

Behandlingen af iktyose er overvejende symptomatisk og har til formål at mindske tørhed og skældannelse uden at virke hudirriterende eller toksisk. Ba-sisbehandling er fedtcreme evt. tilsat salicylsyre, mælkesyre, glycerol, propylenglykol, carbamid (urea), natriumklorid, N-acetylcystein eller retinoid [13, 14]. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af mindre børn og på større hudområder pga. risiko for kutan absorption [15-18]. Hvis man anvender
D-vitaminanalogen calcipotriol, skal man være opmærksom på risikoen for hyperkalcæmi. Det anbefales at smøre huden umiddelbart efter et bad. Mange patienter skal smøre sig flere gange dagligt, og patienter med iktyose kan nemt bruge flere tons creme på livstid. Også badebehandling og mekanisk skælfjernelse f.eks. med en svamp eller en mikrofiberklud er vigtig. Klid eller natriumbikarbonat (bagepulver) kan anvendes i badevandet til at afhjælpe hudkløe samt blødgøre hyperkeratoser og løsne skæl [19].

Patienter med ichtyosis vulgaris, ichtyosis prematurity syndrome og Nethertons syndrom har ofte komplicerende eksem, som skal behandles.

###11130688###

I svære tilfælde af iktyose kan der blive behov for at anvende systemiske retinoider i form af acitretin eller isotretinoin [14, 20]. Alitretinoin har været anvendt off-label hos enkelte patienter [21, 22]. Receptudskrivelse kræver specialisterfaring og er klausuleret dermatologer. Stofgruppen er teratogen og kan påvirke knoglerne, hvorfor børn skal overvåges omhyggeligt under behandling. Som alternativ til reti-noider findes der retinoic acid metabolism blocking agents (RAMBAs), som kan påvirke det endogene
niveau af tretinoin. Den terapeutiske effekt og bivirkninger begrænses til væv, hvor der udtrykkes enzymer, der indgår i A-vitaminmetabolismen, bl.a. huden [23]. Flere RAMBAs er testet til brug ved iktyose og liarozol er godkendt som orphan drug af European Medicines Agency og Food and Drug Agency.

Neonatalperioden

Behandling af nyfødte med svær kongenit iktyose er multidisciplinær. Børn med collodion og Harlequin baby kan have behov for intensiv behandling i kuvøse for at undgå temperaturfald og hypernatriæmisk dehydrering. De skal ligeledes observeres for tegn på hudinfektioner og sepsis. Energibehovet er øget pga. tab fra huden. Fedtcreme appliceres 6-8 gange i døgnet. I svære tilfælde kan det være nødvendigt at dosere systemisk acitretin.

Anden behandling

Hos patienter med ektropion anvendes der kunstig tårevæske og neutral øjensalve, ligesom det er vigtigt med god hudpleje til øjenomgivelserne. Transplantation af hud fra nakken er forsøgt [14]. Mange patienter med iktyose har behov for regelmæssig oprensning af øregangene. Svær hypohidrose giver risiko for hedeslag eller feberkramper, og fysisk aktivitet bør undgås i varme omgivelser, vandspray kan være nyttig. Nogle patienter må substitueres med D-vitamin [2]. Patienter med iktyose og hyppige hudinfektioner behandles supplerende med antiseptika og om nødvendigt periodiske antibiotika topikalt eller systemisk. Der er en let øget risiko for komplicerende hudcancer ved de svære iktyoseformer [24].

Eksperimentelle genbaserede behandlinger

Ved dominant negative mutationer, f.eks. epidermolytisk iktyose, er det teoretisk muligt at slukke den muterede allel f.eks. ved hjælp af RNA-interferensteknologi [25]. Ved recessive tilstande og mangel på enzym eller transportprotein er det muligt at tilføre genet ex vivo til dyrkede keratinocytter, som retransplanteres til patienten [26]. I et nyligt publiceret studie er liposomer med rekombinant humant TGM1
anvendt topikalt på en musemodel, med næsten kom-
plet klinisk og histologisk normalisering af huden samt normalisering af TGM1-aktiviteten [27]. STS-komplementær-DNA har været leveret med Epstein-Barr-virus til keratinocytter med X-bunden iktyose, og retrovirus har været anvendt til at genoprette aktivitet af STS eller TGM1 i dyrkede keratinocytter og til at normalisere in vivo-morfologi efter transplantation på mus [28, 29].

Psykosociale aspekter

Mange patienter er belastede af den iøjnefaldende hudsygdom og kan opleve lavt selvværd, nedsat livskvalitet samt problemer med sociale relationer [30]. Det er vigtigt at være positiv og optimistisk, når man arbejder med disse patienter, som skal orienteres om behandlingsmuligheder og støttes i den nødvendige, men tidsrøvende behandling. Patienter med sværere iktyoseformer bør henvises til en dermatologisk specialafdeling. Der kan i visse tilfælde via serviceloven bevilges økonomisk hjælp til behandlingsmidler og tabt arbejdsfortjeneste til forældre. Patienterne og
deres nærmeste familie bør tilbydes genetisk rådgivning om baggrunden for sygdommen, arvegangen og sandsynligheden for andre fremtidige familiære tilfælde. Nogle patienter kan have behov for psykologhjælp, og alle bør informeres om Iktyosisforeningen i Danmark.

Korrespondance: Rikke Elkjær Andersen, Hudafdeling I og Allergicentret, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C.
E-mail: rikke.elkjaer.andersen@rsyd.dk

Antaget: 21. marts 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. juli 2014

Interessekonflikter: ingen.