Skip to main content
Fra arkiv

Nye aktører i type 2-diabetes

Kurt Højlund & Henning Beck-Nielsen

2. nov. 2005
4 min.

Type 2-diabetes er karakteriseret ved insulinresistens i skeletmuskulaturen, defekt insulinsekretion og tendens til øget hepatisk glukoseproduktion. Insulinresistens i skeletmuskulaturen, som udgør en væsentlig patofysiologisk defekt ved type 2-diabetes, menes at være forårsaget af nedsat insulinmedieret glykogensyntese og glukosetransport. Udforskningen af den patofysiologiske mekanisme bag type 2-diabetes har dog endnu ikke afsløret én afgørende primærdefekt.

I udviklingen af farmakologiske stoffer til behandling af type 2-diabetes/insulinresistens førte studier af peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) for nylig til opdagelsen af et protein, som viste sig at have stor betydning for energiomsætningen. Dette protein inducerer en øget mitokondriel biogenese og volumen ved at øge den koordinerede ekspressionen af flere komplekser i respirationskæden og afkoblingsproteiner (UCP) (1). Dette protein fungerer bl.a. som transkriptionel koaktivator for PPARγ og blev derfor kaldt PPARγ coactivator-1 (PGC-1). PGC-1 udtrykkes i væv med en høj energiomsætning og mange mitokondrier, såsom brunt fedtvæv, lever, nyre, hjerte- og skeletmuskulatur. I skeletmuskulaturen inducerer PGC-1 også en øget mitokondriel biogenese og en øget ekspression af såvel mitokondrielt som nukleært kodede proteinkomponenter i flere af respirationskædens komplekser, bl.a. den katalytiske β-subunit i ATP-syntase-komplekset (1). I skeletmuskelaturen stimulerer PGC-1 også ekspressionen af UCP2 og dermed såvel den koblede (ATP-dannende) som den ukoblede (varmedannende) respiration. I hjertemuskulaturen, hvis høje energibehov fortrinsvis dækkes af ATP, der er dannet gennem fedtoxidation, inducerer PGC-1 også en stigning i mængden af ATP-syntase-β-subunit, men et fald i mængden af UCP2. PGC-1 synes således at kunne kontrollere mitokondriernes funktionelle kapacitet på en vævsspecifik måde.

Nyere undersøgelser tyder på, at mitokondriel dysfunktion kunne spille en rolle for udviklingen af insulinresistens og defekt insulinsekretrion. Således er der fundet nedsat kapacitet i det oxidative enzymsystem i muskelvæv fra type 2-diabetikere, og mutationer i mitokondrielt kodede komponenter i respirationskæden, som fører til en reduceret oxidativ fosforylering, kan medføre udvikling af en type 2-diabetes-lignende tilstand kaldet maternal inherited diabetes and deafness. Nye studier viser, at PGC-1 også kan øge mængden af glukosetranportører (GLUT4) i muskelcellevæv (2), og ser ud til at kunne kontrollere leverens glukoseproduktion ved at aktivere en række nøgleenzymer i glukoneogenesen, heriblandt fosfoenolpuryvat carboxykinase (PEPCK) og glukose-6-fosfatase (G6Pase) (3). PGC-1 ser således ud til at kontrollere flere af de fysiologiske mekanismer, som er associeret med type 2-diabetes.

AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) er et andet muskelenzym, som synes at spille en væsentlig rolle for reguleringen af glukose- og lipidmetabolismen. AMPK aktiveres ved fysisk aktivitet, hypoksi, kulde og andre stimuli, som fører til en intracellulær stigning i AMP/ATP- og/eller kreatin/fosfokreatin-ratioen. Ved en langvarig farmakologisk aktivering af AMPK i muskelvæv ses en stigning i mængden af GLUT4 og en øget mitokondriel biogenese og ekspression af respiratoriske proteiner, ligesom det var tilfældet med PGC-1. Kronisk aktivering af AMPK i leveren fører i modsætning til aktivering af PGC-1 til en nedsat ekspression af glukoneogenetiske gener som PEPCK og G6Pase (4). Den gunstige virkning af metformin i behandlingen af type 2-diabetes ser nu ud til at kunne medieres ved en aktivering af AMPK såvel i leveren som i muskelvæv (5). Interaktionen mellem PGC-1 og AMPK er ubeskrevet, men i betragtning af deres sammenfaldende angrebspunkter i den cellulære metabolisme er det nærliggende at tro, at metformin også påvirker PGC-1.

Den videre udforskning af PGC-1 og AMPK samt metformins og PPAR-agonisters virkning vil ikke nødvendigvis afsløre en eventuel primærdefekt ved type 2-diabetes, men vil givetvis kaste nyt lys over patofysiologien til type 2-diabetes, ligesom de nye erkendelser vil kunne anvendes til udvikling af nye eller bedre lægemidler mod sygdommen - det er der behov for.

Odense Universitetshospital, diabetesforskningscentret, endokrinologisk afdeling M.


Referencer

  1. Wu Z, Puigserver P, Andersson U, Zhang C, Adelmant G, Mootha V et al. Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1. Cell 1999; 98: 115-24.
  2. Michael LF, Wu Z, Cheatham RB, Puigserver P, Adelmant G, Lehman JJ et al. Restoration of insulin-sensitive glucose transporter (GLUT4) gene expression in muscle cells by the transcriptional coactivator PGC-1. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 3820-5.
  3. Yoon JC, Puigserver P, Chen G, Donovan J, Wu Z, Rhee J et al. Control of hepatic gluconeogenesis through the transcriptional coactivator PGC-1. Nature 2001; 413: 131-8.
  4. Lochhead PA, Salt IP, Walker KS, Hardie DG, Sutherland C. 5-aminoimidazole-4carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase. Diabetes 2000; 49: 896-903.
  5. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001; 108: 1167-74.