Nye arvelige polyposesyndromer som differentialdiagnose hos patienten med tarmpolypper

Fund af tarmpolypper ved endoskopiske undersøgelser er hyppige, idet man antager, at 30-50% af befolkningen har en eller flere polypper i tyktarmen efter 50-årsalderen [1]. Som oftest foretages der polypektomi, og patienten kontrolleres efterfølgende i overensstemmelse med gældende retningslinjer for de forskellige underliggende årsager/sygdomme. Polypperne kan dog være en manifestation af et arveligt polyposesyndrom, som er vigtigt at kende, da patienterne og deres familiemedlemmer har en høj risiko for udvikling af kræft i både gastrointestinalkanalen og andre organer. Nogle af syndromerne er også karakteriseret ved ekstraintestinale manifestationer. Behandling og opfølgning afhænger af det tilgrundliggende syndrom.

Traditionelt har de arvelige polyposesyndromer været klassificeret efter den dominerende histologi i de fjernede polypper (Figur 1)og den arvegang, som syndromet er nedarvet med. Enkelte af de arvelige polyposesyndromer har været kendt i årtier. Det gælder f.eks. Peutz-Jeghers’ syndrom, juvenilt polyposesyndrom og familiær adenomatøs polypose (FAP), hvor en klassisk præsentation med karakteristiske og/eller multiple polypper i en tidlig alder, evt. en positiv familiehistorie og ekstraintestinale manifestationer har været klinisk let genkendelig. Det har hos en del patienter været muligt at påvise patogene germlinevarianter som årsag til syndromerne, f.eks. patogene varianter i STK11 hos patienter med Peutz-Jeghers’ syndrom og patogene varianter i APC hos patienter med FAP. Udviklingen i den molekylærgenetiske diagnostik har medført, at der over de senere år er identificeret en række nye genetiske årsager til polypose, og disse syndromer har hver deres karakteristika, risici for cancer og ekstraintestinale manifestationer. Dertil kommer, at man med den øgede brug af genetiske analyser ser, at nogle patienter med patogene varianter i velkendte gener har en mildere fænotype.

EPIDEMIOLOGI

Hyppigheden af de arvelige polyposesyndromer er ukendt – især for de sjældnere undertyper. Det hyppigste syndrom er formentlig serrat polypose-syndrom (SPS) med en rapporteret prævalens på ca. 1:100 [2], men hvor man dog (endnu) ikke har påvist en genetisk ætiologi for hovedparten af tilfældene, og hvor der formentlig ikke er tale om en klassisk mendelsk arvegang. I Danmark har vi desuden gode data på antallet af patienter med FAP via Polyposeregistret på Hvidovre Hospital, og det anslås, at der er ca. 360 patienter fra 226 familier i Danmark [3]. Vedrørende Peutz-Jeghers’ syndrom er der 30-40 nulevende patienter, og formentligt et tilsvarende antal med juvenil polypose-syndrom [4]. For de resterende syndromer må man antage, at der er betydeligt færre patienter.

ARVEGANG

De arvelige polyposesyndromer nedarves ved enten autosomalt dominant arvegang eller autosomalt recessiv arvegang. Ved den dominante arvegang har patienten 50% risiko for at videregive den genetiske disposition til sine børn. Typisk påviser man en patogen variant i heterozygot form i et af de gener, som er nævnt i Figur 1og Tabel 1. En større andel af patienterne – op til 50% – vil have syndromet pga. en nymutation (de novo-variant), dvs. at patienten er den første i familien med syndromet.

For de autosomalt recessive polyposesyndromer vil der ofte være negativ familiehistorik, og hvis der er andre afficerede i familien, vil de findes blandt patientens søskende. Risikoen for, at patientens børn får syndromet, vil afhænge af, om patientens partner er anlægsbærer. Der kan være indikation for via en blodprøve at anlægsbærerscreene en partner, men det vil være en vurdering, der foretages på den klinisk genetiske afdeling i forbindelse med den genetiske udredning.

Hos en del patienter er det ikke muligt at påvise patogene genvarianter, selvom de klinisk har polypose. Det kan skyldes tekniske begrænsninger på de genetiske analyser, at vi endnu mangler at afdække en række genetiske årsager, eller måske at syndromerne har en anden ætiologi.

HVORNÅR SKAL MAN MISTÆNKE ET POLYPOSESYNDROM?

Der er et stort fænotypisk overlap mellem syndromerne, og flere polyposesyndromer kan fremstå med en mere blandet polyphistologi. Derfor er det ikke altid klinisk muligt at skelne det ene polyposesyndrom fra det andet. Hertil kommer, at den øgede endoskopiske aktivitet som følge af tarmkræftscreening har medført, at man som kliniker hyppigere vil være i tvivl om, hvorvidt man står over for et arveligt polyposesyndrom eller ej. Patientens alder, familiehistorik, antal polypper, histologi og evt. ekstraintestinale manifestationer skal tages med i overvejelserne om, hvorvidt en henvisning til genetisk udredning er relevant, og ellers er der opstillet vejledende henvisningskriterier til genetisk udredning i Tabel 2.

DIAGNOSTISK INDDELING

Polyposesyndromerne inddeles efter arvegang og histologi. Histologisk kan de klassificeres som hamartomatøse, adenomatøse, serrateellerblandede. De hamartomatøse polyposesyndromeromfatter Peutz-Jeghers’ syndrom, hvor polypperne overvejende er lokaliseret i tyndtarmen, juvenil polypose-syndrom, hvor polypperne typisk findes i tyktarmen og ventriklen, samt PTEN-hamartom-tumorsyndrom, hvor man overvejende ser polypper i tyktarmen. Peutz-Jeghers’ syndrom debuterer ofte før 20-årsalderen og i halvdelen af tilfældene med akut abdomen pga. polypinduceret invagination af tyndtarmen [5]. Karakteristisk for Petuz-Jeghers’ syndrom er desuden mukokutane pigmenteringer, der findes på læberne og i kindslimhinden samt evt. på hænderne og fødderne. Debutsymptomerne ved juvenil polypose-syndrom er ofte mere uspecifikke med mavesmerter og anæmi – og i nogle tilfælde er cancer i tidlig voksenalder det første symptom. En undergruppe af patienter med juvenil polypose-syndrom har patogene varianter i SMAD4 og kan have symptomer på hereditær hæmoragisk telangiektasi med recidiverende epistaxis samt aortopati (torakal aortadilatation/aneurisme) [6]. Ved alle tre syndromer har man en øget kræftrisiko, der er højest ved Peutz-Jeghers’ syndrom, hvor den overordnede kumulative cancerrisiko ved 80 år er på mere end 85% [7]. Det er som oftest – men ikke altid – muligt at påvise en patogen variant i de gener, som er associeret til syndromet.

De adenomatøse polyposesyndromer kan nedarves både autosomalt dominant og autosomalt recessivt. Syndromerne er domineret af polypper i både tyktarm og ventrikel/duodeum og omfatter FAP, der skyldes patogene varianter i APC, men også en række nyere syndromer, der skyldes patogene varianter i POLD1, POLE og AXIN2. De autosomalt recessive syndromer omfatter den mere velkendte MUTYH-associerede polypose, den sjældne NTHL1-relaterede polypose og de ekstremt sjældne MSH3-og MLH3-relaterede polyposesyndromer.

Ved alle syndromer ses der øget risiko for kolorektal cancer (KRC), men også for andre cancertyper. Det gælder f.eks. NTHL1-relateret polypose, hvor man ser en øget risiko for mamma- og endometriecancer [8-15], samt POLE- og POLD1-relateret polypose, hvor man ser øget risiko for bl.a. endometriecancer [16, 17]. Ekstraintestinale manifestationer ses f.eks. ved AXIN2-relateret polypose med oligodonti og/eller ektodermal dysplasi [18]. Klassisk FAP debuterer typisk i teenageårene med polypose, der uden intervention vil udvikle sig til KRC. De andre adenomatøse polyposesyndromer debuterer typisk i voksenalderen. MUTYH-associeret polypose skyldes biallelle patogene varianter i MUTYH og anlægsbærerhyppigheden i den danske befolkning er relativt høj, 1-2%. Anlægsbærere for patogene MUTYH-varianter har formentlig også en højere risiko for at udvikle KRC, især hvis de har en nær slægtning med KRC [19].

SPS, der tidligere kaldtes hyperplastisk polypose-syndrom, er karakteriseret ved multiple polypper af serrat type i colon. Selvom SPS på nuværende tidspunkt regnes for et arveligt polyposesyndrom, synes tilstanden ikke at følge klassisk mendelsk arvegang. Hos en mindre andel af patienterne har man påvist en monogen årsag i form af en patogenvariant i RNF43 [20-22], der nedarves autosomalt dominant. Personer med SPS har en øget risiko for KRC og bør følges tæt [23].

GENETISK UDREDNING OG RÅDGIVNING

Ved genetisk udredning optages der detaljeret familieanamnese, og der igangsættes molekylærgenetisk udredning – som oftest på en blodprøve fra patienten. Hvis patienten er afdød, og de henviste er patientens slægtninge, kan der i mange tilfælde foretages genetiske analyser på DNA fra gemt væv. Typisk vil man screene et panel af gener, der er relateret til polypose og tidlig KRC, men i tilfælde, hvor resultatet af de kliniske undersøgelser med stor sandsynlighed tyder på et specifikt syndrom, kan man overveje at fokusere sin undersøgelse på et enkelt eller få gener. Påvises der en eller flere patogene varianter, skal dette tolkes ift. bl.a. familiehistorien, in silico-analyser, variantfrekvens og eventuelt funktionelle analyser. Hvis de molekylærgenetiske undersøgelser har negativt resultat, og det kliniske billede hos patienten tyder på et polyposesyndrom, bør muligheden for mosaicisme overvejes, eftersom dette er påvist ved flere polyposesyndromer f.eks. FAP og Peutz-Jeghers’ syndrom [24, 25]. For patienter, der er i fertil alder, vurderes det, om der er indikation for tilbud om prænatal diagnostik, herunder præimplantationsgenetisk diagnostik.

KONTROL OG BEHANDLING

Det kan være vanskeligt at anbefale en specifik behandling og kontrol for de enkelte syndromer. På baggrund af syndromernes sjældenhed er der meget få langtidsopfølgende studier, og de fleste anbefalinger er erfaringsbaserede. En undtagelse er klassisk FAP, hvor man har et godt kendskab til naturhistorien. Hos denne patientgruppe foretager man typisk kolektomi med ileorektal anastomose eller ileoanal anastomose med J-pouch-reservoir i de sene teenageår/den tidlige voksenalder for at forebygge udviklingen af cancer. For patienter med en af de andre polyposesyndromer vil endoskopisk overvågning i mange tilfælde være tilstrækkelig (Figur 2). For undergruppen af patienter med SMAD4-varianter og juvenil polypose-syndrom er det velkendt, at der er en øget risiko for ventrikelpolypose og -cancer, og en del af disse patienter bliver profylaktisk gastrektomeret.

Der er udgivet retningslinjer for kontrol af Dansk Kirurgisk Selskab og Dansk Selskab for Medicinsk Genetik: »Udredning og opfølgning for arvelige polyposesyndromer« [26] samt »Udredning og opfølgning for FAP, A-FAP og GAPPS« [27]. For Cowdens syndrom kan der henvises til de danske guidelines fra 2020 [28].

I mange tilfælde er valget af kontrolprogram/behandling en vurdering fra patient til patient, og vi må forvente, at der i de kommende år opnås ny viden om syndromerne, og at der kan komme nye polyposesyndromer til. Det er væsentligt, at patienterne bliver registreret i henh. HNPCC-registret og Polyposeregistret.

Korrespondance Anne Marie Jelsig. E-mail: Anne.marie.jelsig@regionh.dk
Antaget 11. august 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 20. september 2021
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V02210148