Nye behandlinger af arvelig blindhed

Medfødt og tidligt erhvervet blindhed har stor betydning for menneskers livskvalitet og udviklingsmuligheder. En del former for medfødt blindhed, specielt de medfødte misdannelser, synes at være uden potentiale for udbedring, mens andre skyldes mangel på en enkelt komponent i et ellers normalt øje, f.eks. et enzym i nethinden, og har vist sig at kunne repareres hos dyr og i enkelte tilfælde også hos mennesker.

I kraft af dets overfladiske beliggenhed, beskedne størrelse og vidtgående avaskulære opbygning er øjet blevet et frontlinjeområde for udvikling og klinisk indførelse af banebrydende nye behandlingsprincipper, f.eks. lokal anvendelse af specifikke angiogenesehæmmere. Med disse lægemidler har man kunnet bremse eller eliminere karnydannelse og reducere eller fjerne ekssudativt ødem ved aldersrelateret maculadegeneration, venetillukning i nethinden og diabetisk nethindesygdom.

En ny generation af behandlingstiltag for sygdomme i nethinden nærmer sig klinisk implementering, herunder genterapi, vækstfaktorbehandling, stamcellebehandling og implantation af fotoreceptorproteser. Vellykkede behandlingsforsøg i udlandet har rejst en forventning hos patienter og pårørende om, at sådanne nye tilbud også bliver gjort tilgængelige i Danmark.

Sundhedsstyrelsen har en veletableret praksis for at betale for danske patienters behandling i udlandet, når dokumenteret effektiv behandling ikke kan ydes i Danmark. Det er derfor ikke bydende nødvendigt, at al ny behandling gøres tilgængelig i Danmark, men det er vigtigt, at danske patienter får adgang til kyndig helbredsvurdering og rådgivning i Danmark, før de eventuelt henvises til behandling i udlandet. Samme ekspertise er nødvendig, for at man kan hjemtage behandlinger fra udlandet.

DE ARVELIGE NETHINDE- OG SYNSNERVESYGDOMME

De hidtil uhelbredelige arvelige nethinde- og synsnervesygdomme er af varierende sværhedsgrad, har forskellig debutalder og kan endog optræde fra fødslen. Hos nogle patienter udvikles der svært synstab i den tidlige barndom, mens andre kan være symptomfrie ind i voksenalderen. Sygdommene er overvejende karakteriseret ved langsomtindsættende celledød af specifikke celletyper (Tabel 1).

Retinitis pigmentosa er den hyppigste af de monogene degenerative nethindesygdomme (Figur 1). De problemstillinger, der er forbundet med retinitis pigmentosa, er vidtgående repræsentative for problemstillingerne ved de øvrige nethindesygdomme. Ved retinitis pigmentosa er det blandt nethindens fotoreceptorer stavene, dvs. de celler, der er ansvarlige for nattesynet, som først bliver lidende. Siden breder sygdommen sig til tappene og rammer dermed dagssynet, som for patienten er langt vigtigere end nattesynet. Det sker, uanset at den genetiske defekt kun findes i stavene. Stavenes tilstedeværelse er tilsyneladende et nødvendigt trofisk stimulus for vedligeholdelse af tappene [1]. Retinitis pigmentosa er i de nordiske lande den hyppigste årsag til svært synshandikap. I Danmark er retinitis pigmentosa sammen med synsnervedegeneration den hyppigste årsag til arvelig blindhed hos personer på 20-64 år [2].

De fleste tilfælde af retinitis pigmentosa er forårsaget af en defekt i et enkelt gen. Der kendes for nærværende over 50 gener, i hvilke mutationer kan fremkalde retinitis pigmentosa. I klinisk praksis er det endnu kun muligt hos lidt over halvdelen af dem, der undersøges, at finde den mutation eller deletion, der forårsager sygdommen [3].

De fleste patienter med retinitis pigmentosa har kun sygdom i øjet, men 20-30% har også sygdom i andre organer på grund af den samme mutation, som i øjet fremkalder retinitis pigmentosa. Der kendes ca. 30 former for sådan syndromisk retinitis pigmentosa [1]. En af disse er Ushers syndrom, hvor der i tillæg til et fremadskridende synstab også er medfødt hørenedsættelse eller døvhed [4]. En anden hyppig tilstand er Bardet-Biedls syndrom, som kan være forbundet med varierende grader af mental retardering, overvægt, overtallige fingre og tæer, nyresygdom og hypogenitalisme [5, 6].

IGANGVÆRENDE BEHANDLINGSFORSØG

Udviklingen inden for behandlingen af medfødte øjensygdomme hos børn sker med tiltagende hastighed. Hidtil har vi i Danmark fulgt udviklingen, ved at særligt interesserede ad hoc-forskere varetager overvågningen af nyskabelser og indgår i personlige netværk med udenlandske forskere. En klinisk behandlingsfunktion kræver en permanent forankring i sundhedsvæsenet og en stærk udviklingsfunktion. Området er, i modsætning til de hyppigt forekommende sygdomme, ikke båret af stærke kommercielle aktører, og udviklingsarbejdet kan derfor ikke forventes finansieret af lægemiddelfirmaer eller medikotekniske producenter. Deltagelse i igangværende og kommende internationale multicenterstudier er vigtig og kræver kvalificerede seniormedarbejdere.

Sygdomsspektret inden for gruppen af arvelige nethindesygdomme er meget bredt (Tabel 2), men når der inddeles efter genetiske undertyper og sygdomsstadier med forskelligt behandlingspotentiale, er antallet i hver enkelt af de mange grupper ret begrænset. Dette betinger et udstrakt internationalt samarbejde mellem flere øjengenetiske centre. Igangværende kliniske og prækliniske behandlingsforsøg er opregnet i Tabel 3.

NETHINDEPROTESER OG ELEKTRISK
STIMULATION AF NETHINDEN

Enkelte danske patienter har været til forundersøgelse i Tübingen, Tyskland, med henblik på implantation af elektroniske nethindeproteser. Fotoreceptorprotesen, der er placeret bag nethinden, kan omdanne lys til svage strømme, der fremkalder kunstigt syn ved stimulering af de i sig selv for lys ufølsomme bipolarceller i den tilbageværende del af nethinden hos patienter med fotoreceptordegeneration [7]. På verdensplan har 30 blinde patienter med retinitis pigmentosa fået indopereret en nethindeprotese og er efterfølgende blevet i stand til at genkende store objekter og orientere sig i et rum.

I et igangværende behandlingsforsøg (TESOLA) undersøger man effekten af en trofisk stimulerende elektrisk impuls, der via en elektrode sendes gennem øjet på patienter med retinitis pigmentosa. Forsøget er baseret på bifund gjort på universitetet i Tübingen, hvor man hos patienter med indopererede nethindeproteser så en funktionel forbedring af nethinden også i områder fjernt fra implantatet.

Det menes, at effekten skyldes sekretionen af neurotrofiske vækstfaktorer med en potentielt gavnlig effekt på fotoreceptorerne [8]. I et igangværende multicenterstudie med deltagelse af Kennedy Centret undersøges sikkerheden og effekten ved elektrisk stimulering over længere tid (seks måneder) af en større gruppe (> 100) af patienter med retinitis pigmentosa.

GENTERAPI, STAMCELLER OG
PERORAL RETINOIDBEHANDLING

En særdeles lovende behandlingsmetode er genterapi, hvor det mutationsramte gen kan udskiftes via en injektion under nethinden af et svækket virus, der indeholder en normal udgave af genet. Især behandling af mutationer i RPE65-genet, der forårsager Lebers medfødte blindhed, er langt fremme. Lebers medfødte blindhed er en af de sværeste former for degenerativ nethindesygdom og medfører nystagmus samt svært synstab fra fødslen. I flere fase I- og fase II-forsøg har man påvist en bedring af især synsfelt og orienteringsevne hos de behandlede børn og unge [9]. Kennedy Centret har gensidige aftaler om, at danske patienter kan henvises til deltagelse i genterapiforsøg på Moorfields Eye Hospital i London.

Udvikling af stamceller til fungerende fotoreceptorer og implantation af sådanne nydannede celler i det færdigudviklede øjes nethinde er en meget krævende opgave, som det endnu ikke er lykkedes at udføre.

Man ved fra kongenit stationær natteblindhed, at stavene blot skal være til stede, uden nødvendigvis at kunne signalere, for at tappene kan holdes i live. Det tyder på, at stavcelletransplantation, selv uden at de transplanterede stave kommer til at danne normale synaptiske forbindelser, kan redde tapfunktionen hos f.eks. patienter med retinitis pigmentosa. For stamcellebehandlingen tegner der sig derfor det lovende perspektiv, at subretinal transplantation af en simpel stavlignende celle, som vedligeholder den trofiske stimulation af tappene uden nødvendigvis at formidle noget nattesyn, vil være nok til at redde patienter med retinitis pigmentosa fra at blive blinde.

Patienter med Lebers medfødte blindhed og mutationer i generne LRAT og RPE65 mangler et vigtigt led i A-vitaminomdannelsen i nethinden kaldet 11-cis-retinal. I Canada har man udviklet en ny peroral behandling, der indeholder 9-cis-retinal, som kan erstatte funktionen af 11-cis-retinal, og dermed genoprette den mistede funktion i nethinden. Vi arbejder på, at danske børn og unge kan deltage i forsøg med retinoidbehandling på Montreal Children’s Hospital i Canada.

DET FREMTIDIGE BEHANDLINGSBEHOV

Retinitis pigmentosa og andre arvelige nethindesygdomme er årsag til blindhed og svagsynethed hos mere end 3.000 børn, unge og yngre voksne mennesker i Danmark.

Et skøn over det potentielle behov for indførelse af nye behandlinger af arvelige øjensygdomme hos børn og voksne inden for de nærmeste ti år kan baseres på de landsdækkende genetiske sygdomsregistre på Kennedy Centrets Øjenklinik (tidligere Statens Øjenklinik) (Tabel 2).

En omkostningseffektiv indsats over for de arvelige øjensygdomme hos børn og unge kræver solid erfaring med klinisk fænotypning, rehabilitering og forskningsbaseret genotypning samt en registerbaseret funktion for sygdomsovervågning på landsplan. Gennem et samlet overblik over de arvelige øjensygdomme i Danmark vil man med høj præcision kunne finde netop de patienter, som kan deltage i behandlingsforsøg, og som kan have gavn af nye behandlingsmetoder. Det har stor patientrelateret og
samfundsøkonomisk værdi at undgå fejlagtige og overflødige henvisninger som følge af forkert diagnostik.

Fordi sygdommene på mutationsniveau er sjældne og formentlig kun behandlelige i bestemte sygdomsstadier, kræves der et detaljeret kendskab til den enkelte patient, hvilket bør opbygges prospektivt og på landsbasis. Et væsentligt forarbejde er gjort på Kennedy Centret, hvor man siden 1992 har drevet Dansk Retinitis Pigmentosa Register. Registret omfatter flertallet af danske patienter og familier med diagnosticeret retinitis pigmentosa, tap-stav-dystrofi,
vitreoretinal dystrofi, tapetoretinal dystrofi, koroideremi, korioretinal dystrofi, Lebers medfødte blindhed, Ushers syndrom, Bardet-Biedls syndrom og Spielmeyer-Vogts sygdom. Registret omfatter oplysninger om debutalder, klinisk diagnose, familiekode og arvegang. Registret er tilvejebragt og opdateret på grundlag af et tæt samarbejde mellem landets øjenafdelinger vedr. udforskning og diagnostik af arvelige øjensygdomme.

Den forestående indsats for behandling af arvelige nethindesygdomme kan forventes at føre til væsentlige ændringer i patienternes sygelighed, dødelighed, lægemiddelforbrug, uddannelse, beskæftigelse, indkomst, bopæl, familiedannelse, m.m.

For at kunne følge effekten på disse for patienter og samfund relevante endemål foregår der på Kennedy Centrets Øjenklinik i øjeblikket en landsdækkende registerbaseret kortlægning af den aktuelle socioøkonomiske profil for patienter med sjældne arvelige øjensygdomme, mens de endnu er ubehandlelige.

KONKLUSION

For de arvelige nethinde- og synsnervesygdomme hos børn og unge er sygdomsspektret meget bredt, og når det inddeles på sygdomsstadier med forskellige genetiske undertyper og forskelligt behandlingspotentiale, er antallet i hver enkelt af de mange grupper ret begrænset. En kvalitetsmæssig og omkostningseffektiv varetagelse af opgaven kræver derfor en specialiseret, centraliseret og internationalt orienteret diagnostisk og terapeutisk ekspertise samt økonomiske resurser til avanceret mutationsdiagnostik. Indsatsen vil kunne føre til store gevinster for patienternes livskvalitet og for samfundsøkonomien, fordi sygdommene overvejende rammer børn, unge og yngre erhvervsaktive mennesker med en i øvrigt normal funktion og forventelig livslængde. Området kræver øget lægelig og politisk bevågenhed og bør ofres opmærksomhed i fremtidige dispositioner og prioriteringer inden for sundhedsvæsenet.

KORRESPONDANCE: Mette Bertelsen, Øjenklinikken, Kennedy Centret, Gammel Landevej 7, 2600 Glostrup. E-mail: mette.bertelsen@regionh.dk

ANTAGET: 19. marts 2013

FØRST PÅ NETTET: 22. juli 2013

INTERESSEKONFLIKTER: