Nye behandlingsmuligheder for kronisk hoste

Den ægyptiske mytologi er opbygget omkring idéen om, at alting skilles ud fra hinanden. Her spiller hoste en central rolle, da urguden Atum hhv. spytter og hoster det første gudepar, Shu og Tefnut, op.

Kronisk hoste defineres som en hoste, der varer mere end otte uger og kan opstå som følge af en række underliggende tilstande, herunder luftvejssygdomme, gastroøsofageal reflukssygdom (GERD) og miljømæssige faktorer [1, 2]. Epidemiologien ved kronisk hoste har tiltrukket sig opmærksomhed, da den i stigende grad anerkendes som en selvstændig klinisk enhed snarere end blot et symptom på andre sygdomme [3, 4]. Desuden har manglen på en specifik diagnosekode for kronisk hoste i International Classification of Diseases (ICD) været en udfordring for præcist at vurdere hostens epidemiologiske byrde [5].

Hoste rubriceres typisk under symptomdiagnosen »DR05.9 Hoste uden nærmere specifikation« i ICD-10. Sundhedsdatastyrelsen oprettede i 2022 en ny diagnose, som også anvendes i flere andre lande: »DR05.7 Kronisk uforklaret hoste (unexplained chronic cough (UCC)) eller refraktær hoste (refractory chronic cough (RCC)«. I 2024 er UCC-begrebet gledet i baggrunden, og tilstandene beskrives samlet som kronisk refraktær hoste.

Epidemiologi

Hoste har gennem mange år været et af de symptomer, der har medført flest henvendelser til sundhedssystemet. I Herlev/Østerbro-undersøgelsen blev 14.669 tilfældigt udvalgte danskere screenet for kronisk hoste ved brug af Leicester Cough Questionnaire, og det blev rapporteret hos 4%. Den hyppigste forekomst var på 11,5% hos rygere på 60-69 år [6]. Et tysk studie med 15.020 personer har vist, at 12-månedersprævalensen af kronisk hoste er 4,9% (3,7-5,7%), samt at livstidsprævalensen for kronisk hoste er 6,5% (5,1-8,3%) for denne population [7]. Et dansk registerstudie har i perioden 2008-2017 opgjort antallet af patienter med UCC til 52.727 og RCC til 51.489 i Danmark. Studiet er baseret på Receptdatabasen og Landspatientregisteret [8]. Tallene virker relativt høje, men der er gennemført lignende studier i andre lande. I befolkningsundersøgelsen »The Rotterdam Study« havde 10,9% kronisk hoste ved baseline. Efter seks år var dette steget til 25%, hvoraf 7,7% var uforklaret hoste [9].

Patofysiologi

Der er det seneste årti sket stor udvikling i forståelsen af mekanismerne bag hoste, som også har ført til udviklingen af ny medicin, herunder gefapixant, som hæmmer receptoren P2X3. Hosterefleksen formidles gennem afferente og efferente veje, der involverer vagusnerven. Sensoriske receptorer såsom de hurtigt adapterende receptorer, langsomt adapterende strækreceptorer og nociceptorer spiller en central rolle. Blandt disse er P2X3-receptoren, en subtype af purinergiske receptorer, kritisk for initiering af hosterefleksen [6]. Aktivering af P2X3-receptorer af adenosintrifosfat frigivet på grund af celleskade og/eller inflammation udløser en kaskade, der fører til hoste (Figur 1). P2X3-receptoren påvirkes ikke af sederende stoffer som f.eks. morphin. Det gør derimod den klassiske beskyttende hoste, der f.eks. udløses af fremmedlegemer i luftveje via Aδ-fibre. Hvad angår PX-receptorfamilien, rummer den flere funktioner i kroppen. F.eks. findes P2X2-receptoren på tungen i smagsløgene [10, 11] og er medvirkende til de smagsforstyrrelser, der kan ses i op mod 40% af patienterne behandlet med gefapixant [12].

Om antallet af P2X3-receptorer er øget hos patienter med kronisk hoste, er endnu ikke afklaret [13]. Neuroradiologiske studier har afsløret øget aktivering af neuroner hos patienter med kronisk hoste. Der synes at forekomme øget aktivering, jo mere udtalt hosten bliver. Hoste forårsaget af angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmerbehandling rammer kun 10-20% af de behandlede, da polymorfisme i visse gener påvirker omsætningen af bradykinin og andre mediatorer, der ophobes ved ACE-hæmmerbehandling [14, 15]. Man vil som kliniker kunne afsløre, at tendensen til hoste vil være nedarvet i generationer ved i anamnesen at spørge til hostetendens i familien. Forholdet mellem kronisk hoste og neuroplasticitet er et emne af voksende interesse. Studier tyder på, at hjernen ved kronisk hoste bliver mere følsom og tilbøjelig til at udløse hoste, selv i fravær af en klar fysisk årsag, kendt som »hostehypersensitivitetssyndrom« [16, 17].

Årsager til kronisk hoste

De mest almindelige årsager til kronisk hoste omfatter hostevariantastma (CVA), øvre luftvejs-hostesyndrom (UACS), eosinofil bronkitis, GERD og postinfektiøs hoste. CVA er særligt bemærkelsesværdig og tegner sig for en betydelig del af tilfældene med kronisk hoste [18]. UACS, som ofte skyldes rinosinuitis eller allergier, er en anden førende årsag og bidrager til omkring 18% af tilfældene med kronisk hoste [19, 20]. Eosinofil bronkitis kendetegnet ved eosinofil inflammation i luftvejene er også en almindelig ætiologi, især hos voksne, hvor det kan udgøre 17% af tilfældene. GERD nævnes ofte som en årsag til kronisk hoste, og undersøgelser viser, at det kan stå for 10-40% af tilfældene i vestlige populationer [20]. Omvendt kan hoste også fremkalde refluks. Postinfektiøs hoste, som kan følge luftvejsinfektioner, er også relativt hyppig og kan ofte vedvare længe (op til 12 uger), efter at den oprindelige infektion er forsvundet. Derudover kan miljøfaktorer såsom rygning og udsættelse for forurenende stoffer forværre symptomerne på kronisk hoste [20, 21]. Den tidligere omtalte Herlev/Østerbro-undersøgelse viser, at de største risikofaktorer for kronisk hoste hos aldrigrygere er det kvindelige køn, hvilket tilskrives 19%, astma (tilskrives 10%) og GERD (tilskrives 8%); hos tidligere rygere er abdominal fedme (tilskrives 20%) og astma (tilskrives 13%) de væsentligste risikofaktorer. Hos nuværende rygere er luftvejsobstruktion den mest fremtrædende risikofaktor (tilskrives 23%). På individniveau ses der hos aldrigrygere en stærk sammenhæng mellem bronkiektasi (OR = 5,0), astma (OR = 2,6) og GERD (OR = 2,3). Tilsvarende ses bronkiektasi (OR = 7,1), astma (OR = 3,1) som betydende faktorer blandt tidligere rygere [6]. Kronisk hoste kan ses som multifaktoriel, og det er derfor vigtigt at have in mente, at flere årsager kan være til stede hos den enkelte patient [22].

Baseret på referencer [6, 7, 9] er der udarbejdet en tabel (Tabel 1) over de hyppigste risikofaktorer/årsager til kronisk hoste. Tabellen er naturligvis afhængig af bl.a. de undersøgte populationers alder, kønssammensætning, rygevaner, medicinforbrug med mere.

Udredning

Udredningen af kronisk hoste kan i første omgang ske hos den almenpraktiserende læge. Det kan også varetages hos en specialist i sekundærsektoren, som i Danmark typisk vil være hos en lungemediciner eller øre-næse-hals-læge. En øre-næse-hals-vurdering vil ofte være værdifuld ved mistanke om udløsende faktorer i øvre luftveje.

Anamnesen er omdrejningspunktet i den initiale udredning, hvor der fokuseres på udløsende faktorer, og på de hyppigste årsager til kronisk hoste. En spirometrisk vurdering af lungefunktionen inklusive reversibilitet, enkelte blodprøver som total IgE, specifik IgE for de hyppigste inhalationsallergener (f.eks. græs, birk og husstøv), eosinofiltal og C-reaktivt protein-niveau vil være et godt udgangspunkt. Desuden foretages røntgen af thorax, der stadig har en central plads, som initial undersøgelse. CT af thorax er en værdifuld undersøgelse ved kronisk hoste, hvis man ikke finder en årsag ved anamnesen og de indledende undersøgelser, med henblik på udelukkelse af lungecancer, påvisning af bronkiektasier, udelukkelse af interstitielle lungesygdomme. Ved uforklaret hoste hos en patient over 40 år med relevant tobaksanamnese bør CT for udelukkelse af lungecancer indgå i udredningen.

I en nyligt publiceret Delfi-undersøgelse er de undersøgelser beskrevet, man mener, at en specialiseret hosteklinik skal kunne udføre og/eller have med i dets armentarium i forhold til hosteudredning [23, 14]. Den type klinik findes ikke i Danmark. Delfi-undersøgelsen omfatter 20 forskellige undersøgelser, hvor røntgen af thorax og spirometri får topprioritet hos alle, mens CT af lungerne og øvre abdomen får højeste prioritet hos 60%. Røntgen af thorax og spirometri hører også til de undersøgelser, man vil starte med i almen praksis. Der er publiceret en dansk undersøgelse, hvor man sammenligner klassisk udredning, bestemt ad hoc af klinikeren i forbindelse med de løbende konsultationer, med en mere systematisk tilgang i form af en såkaldt hostepakke [24]. Undersøgelsen viser, at den systematiske tilgang leder til hurtigere diagnose og til færre undersøgelser. Samtidig var der ikke forskel i de to grupper på andelen af patienter, der endte med uforklaret hoste – uden fund af bagvedliggende årsag(er).

Den seneste danske vejledning om udredning for hoste er publiceret i 2013 i Ugeskrift for Læger [25]. Her beskrives en algoritme, som også omfatter akut hoste. Internationalt er den europæiske hosteguideline opdateret i 2020 [26]. Generelt er det hensigtsmæssigt at koble hosteudredning op på en national vejledning, der er tilpasset strukturen og mulighederne i det pågældende sundhedssystem. En systematisk tilgang, hvor der behandles mod det, der på baggrund af anamnesen anses for mest sandsynligt, vil være mest hensigtsmæssig og kosteffektiv. Flowchartet i Figur 2 viser et forslag til en udredningsalgoritme baseret på den europæiske vejledning [26]. Som værktøj til udredningen af hoste findes der udstyr til hjemmemonitorering af hoste, men det anvendes ikke systematisk i daglig praksis. Ligeledes findes udstyr til monitorering af refluks, hvilket bør overvejes, hvis anamnesen er usikker. I et sammenlignende studie [27] mellem objektiv måling af refluks og et spørgeskema underbygges det, at man i vid udstrækning kan anvende en spørgeskemabaseret algoritme. Det vil ofte være lokale forhold, der gør, om man lægger vægt på anamnesen og et behandlingsforsøg med protonpumpehæmmer (PPI) i 12 uger eller måling af pH-værdi og manometri i øsofagus. Der er skrevet ganske meget om hoste og refluks, og den europæiske guideline [26] anbefaler ikke systematisk anvendelse af PPI til patienter, som ikke har symptomer. Her kan udredningen have en plads, hvis man ikke finder andre årsager til hosten.

Behandling

Behandlingen vil rette sig mod den tilgrundliggende lidelse såsom astma, KOL, bronkiektasier og GERD. Ved flere årsager til kronisk hoste, som f.eks. sarkoidose, kronisk bronkitis og kronisk idiopatisk hoste, har azithromycin i ikkeplacebokontrollerede undersøgelser vist en vis effekt [28, 29]. Gabapentin har en dokumenteret effekt i forhold til behandling af hoste [30], men er – bl.a. på grund af bivirkningsprofilen – en specialistbehandling. P2X3-hæmmere som gefapixant er nu tilgængelig til patienter med kronisk refraktær hoste og til behandling af hoste, hvor der ikke er fundet specifik ætiologi. Smagsforstyrrelserne som følge af gefapixant er reversible og ses hos op mod 40% af de behandlede. I COUGH-1 og COUGH-2 viste gefapixant 45 mg 2 × dgl. en signifikant, men moderat reduktion i hostefrekvens (hhv. 18,5% og 14,6% sammenlignet med placebo). Den lavere dosis på 15 mg havde ingen signifikant effekt. Den mest almindelige bivirkning var smagsforstyrrelser – især dysgeusi, som ramte op til 21% af deltagerne. Placebogruppen oplevede også markante forbedringer, hvilket tyder på en stor placeboeffekt i behandlingen af kronisk hoste [12]. Nye P2X3-præparater, der er under udvikling, forventes at være mere selektive med færre bivirkninger. Vurdering af behandlingseffekt bør overvejes objektiviseret med Visuel Analog Skala eller LQC.

Konklusion

De seneste ti år er der sket en stor udvikling i forståelsen af mekanismerne bag kronisk hoste. Udredningen er uændret, men en systematisk og hurtig udredning (»hostepakke«) med pragmatisk tilgang og afprøvning af behandling af formodet ætiologi er hensigtsmæssig. Samtidig er der på baggrund af ny og dybere forståelse af hostemekanismerne udviklet en hel ny type lægemidler, der blokerer P2X3-receptorerne, og som kan anvendes til behandling af kronisk hoste. Perspektiverne er store for den gruppe af patienter, hvor man ikke har fundet en specifik årsag, eller hvor behandlingen af specifik årsag har været utilfredsstillende. Mange af disse patienter har været socialt invaliderede og haft lav livskvalitet. Med gefapixant og de kommende lægemidler i denne gruppe er der håb for at kunne hjælpe disse patienter.