Nye endokrine behandlinger forlænger overlevelsen ved kastrationsresistent prostatacancer

Endokrin behandling af prostatacancer (PC) har været anvendt i mere end 60 år og har stadig en væsentlig plads i behandlingen af patienter med avanceret PC. Hos en voksen mand opretholder androgener celleantallet i prostata og undertrykker apoptose. Hvis den androgene stimulation ophæves, opnås der en dobbeltvirkning: hæmning af DNA-syntese og proliferation samt aktivering af apoptose. Kastrationsbehandling i form af orkiektomi eller behandling med luteinizing hormone-releasing hormone-agonister/-antagonister er standard hos patienter med avanceret PC, men effekten er tidsbegrænset, og såkaldt kastrationsresistent (CR) progression af PC optræder efter 1-2 år [1-3]. CRPC defineres som progression trods serumtestosteron i kastrationsniveau (< 1,7 nmol/l) [4, 5]. Progression hos patienter med CRPC kan være enten stigning i koncentrationen af prostataspecifikt antigen (PSA) eller forekomst af nye metastaser; der foreligger dog ikke konsensus om progressionskriterier.

CRPC forekommer typisk hos patienter med metastatisk sygdom (mCRPC), men med øget brug af tidlig endokrin behandling ses ikkemetastatisk CRPC også. Hvis patienterne får kemoterapi, inddeles forløbet arbitrært i to faser, præ- og post-kemo-CRPC.

Udvikling af CRPC er multifaktoriel – dels pga. selektion af cellekloner med mindre androgen afhængighed, dels pga. øget intratumoral produktion af
androgener som følge af opregulering af enzymsystemer, som er nødvendige for syntesen af steroidhormoner [6, 7]. Dertil kommer kvalitative ændringer i androgenreceptoren (AR). Disse omfatter amplifikation af AR-genet med overekspression af AR og øget følsomhed for androgener som resultat samt mutationer, som gør AR promiskuøs og i stand til at blive aktiveret af både androgenlignende og nonandrogene ligander [6, 8-12].

På trods af betegnelsen CRPC er det blevet klart, at signalering via AR er afgørende for tumorens fortsatte vækst. Denne erkendelse har ført til øget interesse for udvikling af nye endokrine behandlinger. To af disse er på vej til klinisk anvendelse efter overbevisende resultater i fase 3-studier [13, 14].

ABIRATERON

Abirateron er en selektiv hæmmer af CYP17-komplekset (17a-hydroxylase/17,20 lyase/17,20 desmolase), der spiller en afgørende rolle i omdannelsen af kolesterol til androgener (Figur 1) [15]. Abirateron indtages peroralt og blokerer for produktionen af androgener i binyrer, gonader og tumorceller [16]. Blokaden af CYP17-komplekset medfører øget produktion af mineralokortikoider, som er årsag til bivirkninger i form af hypokaliæmi, væskeretention med ødemer og hypertension (Tabel 1). Supplerende behandling med prednison 10 mg dagligt er derfor nødvendig. Efter at være fundet effektiv i fase 1- og 2-studier er abirateron undersøgt i to ens designede randomiserede, dobbeltblindede fase 3-studier [14, 17, 18].

Til COU-AA-301-studiet rekrutterede man 1.195 patienter med post-kemo-mCRPC, de blev randomiseret 2:1 mellem abirateron 1 g dagligt og placebo [14]. Begge grupper fik 5 mg prednison to gange dagligt [14]. Efter en medianopfølgning på 20,2 mdr. var medianoverlevelsen blandt patienter, som blev behandlet med abirateron, 15,8 mdr. mod 11,2 mdr. i placebogruppen. Dette svarer til 26% reduktion i risiko for død til fordel for abirateron (p < 0,0001). Et signifikant større antal patienter opnåede et fald i PSA-koncentrationen på mere end 50% i abiraterongruppen (29,5% vs. 5,5%; p < 0,0001). Mediantiden til PSA-progression og radiologisk progression var hhv. 8,5 mdr. og 6,6 mdr. (p < 0,0001) samt 5,6 mdr. og 3,6 mdr. (p < 0,0001). Medianbehandlingstiden var længere i abiraterongruppen end i placebogruppen (7,4 vs. 3,6 mdr.). De væsentligste bivirkninger var hypokaliæmi (18% vs. 9%), væskeretention/ødem (33% vs. 24%), hjerterelaterede symptomer (16% vs. 12%) og hypertension (11%
vs. 8%) (Tabel 1).

COU-AA-302-studiet er netop blevet publiceret [18]. I undersøgelsen randomiserede man 1.088 patienter med præ-kemo-mCRPC 1:1 i samme regime som COU-AA-301. Efter en medianfollowup på 22,2 mdr. viste en interimanalyse signifikante fordele i samtlige protokollerede end points for abirateron. Dette førte til, at studiet blev afblindet, og at overkrydsning blev tilladt. Medianoverlevelsen var ikke nået for abiraterongruppen, men var 27,2 mdr. for placebogruppen. Det svarer til 25% reduktion i risikoen for død (p = 0,0097). Tendensen til længere overlevelse blev støttet af en signifikant forskel i mediantiden til radiografisk progression (16,5 mdr.vs. 8,3 mdr.) og til kemoterapi (25,2 mdr.vs. 16,8 mdr.). Yderligere analyse viste fordel for abirateron i objektivt respons inkl. fald i PSA-koncentrationen på
> 50% (62% vs. 24%), mediantiden til smerteprogression og forværring af livskvalitet. Bivirkningerne i præ-kemostudiet var, fraset en lidt hyppigere forekomst af hypertension, sammenlignelige med bivirkningerne i post-kemostudiet.

ENZALUTAMID

Enzalutamid hæmmer kompetitivt androgenbindingen til AR med større affinitet end tidligere antiandrogener. Herudover inhiberes den nukleære translokation af receptor-ligand-komplekset og bindingen af komplekset til DNA-strengen [19] (Figur 2). I modsætning til andre antiandrogener har enzalutamid ingen påvist agonistisk effekt. Enzalutamid er i fase 1- og 2-studier fundet at have effekt på både præ- og post-kemo-CRPC vurderet ved fald i PSA-koncentration og andre objektive effektmål [19]. Enzalutamid er undersøgt i et fase 3, randomiseret dobbeltblindet studie (AFFIRM) hos patienter med post-kemo-mCRPC [13]. I alt blev 1.199 mænd randomiseret 2:1 til enten enzalutamidkapsler 160 mg dagligt eller placebo. Det primære end point i undersøgelsen var overlevelse. Ved planlagt interimanalyse efter 520 dødsfald blev studiet stoppet, da man fandt en signifikant forskel i medianoverlevelsen på 18,4 mdr. i enzalutamidgruppen mod 13,6 mdr. i placebogruppen. Dette svarer til 37% reduktion i risiko for død til fordel for enzalutamid (p < 0,001). PSA-fald ≥ 50% blev observeret hos 54% af de enzalutamidbehandlede patienter mod hos 2% i placebogruppen. Patienter, der fik enzalutamid, havde signifikant længere mediantid til PSA-progression og radiologisk progression end patienter, som fik placebo, hhv. 8,3 mdr. vs. 3,0 mdr. og 8,3 mdr. vs. 2,9 mdr. Medianbehandlingstiden hos de aktivt behandlede var længere end medianbehandlingstiden hos de patienter, som fik placebo (8,3 mdr. vs. 3,0 mdr.). Bivirkninger ved enzalutamid synes at være lette til moderate (Tabel 1).

I det kliniske udviklingsprogram er der rapporteret om tre tilfælde af krampeanfald hos patienter, der blev behandlet med ≥ 360 mg enzalutamid dagligt [19]. I AFFIRM-studiet er der registreret fem tilfælde af krampeanfald i enzalutamidgruppen mod ingen i placebogruppen. Fire af patienterne havde dog potentielt prædisponerende faktorer.

PREVAIL er en fase 3-undersøgelse, der er næsten identisk med AFFIRM-studiet, med patienter med præ-kemo-mCRPC. Her randomiserede man 1.680 patienter dobbeltblindet 1:1 til enten enzalutamid eller placebo. Rekrutteringen til studiet er afsluttet, og resultaterne forventes i løbet af 2013.

Resultaterne for abirateron- og enzalutamidstudierne er resumeret i Tabel 2.

DISKUSSION

Der er et stort behov for effektive behandlinger af CRPC. Kemoterapi blev introduceret i 2004, hvor det i randomiserede undersøgelser blev påvist, at docetaxel forlængede overlevelsen ved CPRC med en medianperiode på 1,9-2,1 md. sammenlignet med mitoxantron eller estramustin [20, 21]. Et andet taxanderivat, cabazitaxel, er påvist at forlænge medianoverlevelsen med 3,6 mdr. efter førstelinjebehandling med docetaxel [22]. Om end mange patienter stadig dør af CRPC uden at være behandlet med kemoterapi, er behandling med docetaxel accepteret og godkendt som behandling for CRPC. Dette har medført, at forløbet af CRPC pragmatisk er delt i en præ-kemofase og en post-kemofase, uden at der er klar evidens for betydende tumorbiologiske forskelle i de to faser.

For få år siden var der en generel opfattelse af, at vi med komplet androgen blokade havde nået grænsen for, hvad der kunne opnås med endokrin manipulation af avanceret PC. Molekylærbiologisk forskning har bedret vores forståelse af AR’s betydning for progression af PC, også selvom sygdommen opfattes som CRPC. Abirateron og enzalutamid repræsenterer nye behandlinger, som flytter grænserne for, hvad vi tidligere troede muligt med endokrin behandling. Begge er peroralt administrerede og har en acceptabel toksicitet. En direkte sammenligning af toksicitet mellem præparaterne er ikke mulig, da de ikke er sammenlignet head-to-head, men umiddelbart synes nødvendigheden af at give prednison samtidig med abirateron at tale til fordel for enzalutamid. Modsat kan en mulig sænket krampetærskel ved enzalutamidbehandling medføre begrænsninger i anvendelsen.

De to behandlinger er undersøgt i næsten ens fase 3-studier, i hhv. post- og præ-kemo-mCRPC. Post-kemostudierne blev afsluttet først og viste for begge præparater en næsten identisk forlængelse af medianoverlevelsen på mere end 4,5 mdr. [13, 14]. Den rapporterede overlevelsesgevinst for abirateron i post-kemofasen er reproduceret i præ-kemofasen, om end medianoverlevelsen endnu ikke er nået i abiratrongruppen, og forskellen ikke helt lever op til de statiske forudsætninger for signifikans [18]. Det tilsvarende studie af enzalutamid i præ-kemo-mCRPC (PREVAIL-studiet) er endnu ikke analyseret, men resultaterne forventes med stor optimisme. Selvom en overlevelsesgevinst i præ-kemostudierne vil stimulere brugen af disse præparater i præ-kemofasen for på den måde at udskyde tidspunktet for påbegyndelse af kemoterapi, er det væsentligt at påpege, at man i studierne med den foreliggende evidens ikke har kunnet afklare, hvilken placering (præ- eller post-kemo), der fører til længst overlevelse.

De to post-kemo-mCRPC-studier ligner hinanden i design, men der er en væsentlig forskel. Enzalutamidstudierne er placebokontrollerede, mens personerne i kontrolarmen i abirateronstudierne fik prednison 5 mg × 2 dagligt. Prednison er ikke at betragte som placebo, da prednison kan medføre subjektiv bedring og PSA-respons hos patienter med CRPC, hvilket også fremgår af kontrolgruppens PSA-forløb i specielt præ-kemostudiet med abiraton [18, 23]. Selvom en overlevelsesgevinst som resultat af prednisonbehandling aldrig er blevet påvist, kan der argumenteres for, at kombinationen af abirateron og prednison er sammenlignet med en mere »effektiv« behandling i kontrolarmen, end tilfældet var i enzalutamidstudierne.

Introduktionen af de to nye behandlingsmodaliteter har skabt stor entusiasme, men også en erkendelse af, at nye studier er påkrævet for at udnytte behandlingsgevinsterne optimalt. Først og fremmest er der stor interesse for at anvende de to præparater hos patienter med tidlige stadier af PC. Et fase 2-studie med enzalutamid som monoterapi for metastatisk hormon-naiv PC er gennemført og forventes rapporteret i foråret 2013. Andre randomiserede studier i hormon-naiv PC er undervejs. Enzalutamid synes at have størst potentiale som veltålt monoterapi i primærbehandling. For begge præparater gælder, at bivirkninger kan vise sig mere markante, når behandlingerne flyttes til mere »raske« og asymptomatiske patienter. Fortolkningen af enzalutamid- og abirateronstudier i hormon-naiv PC kan vanskeliggøres af anvendelsen af de samme præparater, når patienterne får CRPC, således at studierne ender med at blive sammenligninger af tidlig vs. sen behandling.

Kan gevinsterne ved enzalutamid- og abirateronbehandling adderes? I hvilken rækkefølge skal behandlingerne gives, og vil en kombination kunne føre til en gavnlig synergi? Hvornår i patientforløbet er det rigtigt at seponere de nye behandlinger? Spørgsmålene er mange, men de kan vanskeligt besvares tilfredsstillende uden nye studier. Endelig synes samarbejde med basalforskere at være nødvendigt for – eventuelt ved hjælp af nye markører - at kunne definere og prædiktere behandlingsresistens.

Andre nye behandlinger for CRPC, med både endokrine, immunmodulerende og knoglespecifikke farmaka, er undervejs [16]. De nye behandlinger er dyre – så dyre, at de har skubbet til prioriteringsdebatten generelt og til diskussionen om anvendelse af dyr cancermedicin i særdeleshed. Det er nødvendigt, at fagfolk, medicinalindustri, sundhedspolitikere og patientgrupperinger finder sammen for at definere, hvordan de omkostninger, der er forbundet med disse behandlinger, kan balanceres i forhold til de overbevisende fremskridt, som abirateron og enzalutamid repræsenterer [24].

KORRESPONDANCE: Klaus Brasso, Urologisk Klinik, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: klausbrasso@hotmail.com

ANTAGET: 15. februar 2013

FØRST PÅ NETTET: 29. april 2013

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk