Nye muligheder på vej til behandling af aldersrelateret maculadegeneration

Aldersrelateret maculadegeneration (AMD) medfører tab af funktion af nethindens centrale del (fovea centralis, den gule plet) og dermed udfald i den centrale del af synsfeltet. Det skarpe syn svækkes og kan forsvinde helt, så læsning umuliggøres. Orienteringssynet bevares som hovedregel. I Danmark er AMD den hyppigste årsag til social blindhed (synsstyrke 6/60 eller ringere), selvom incidensen af social blindhed som følge af AMD er faldet markant inden for de seneste fem år [1]. Det anslås, at mere end 80.000 danskere i øjeblikket er svagsynede på grund af AMD [2]. Sygdommen inddeles i et tidligt og et fremskredent stadium. Det tidlige stadium er langt det hyppigste og består af aflejringer i form af druser bag nethindens pigmentepitel (Figur 1A), hvilket betegnes tør AMD. Tidlig, tør AMD er sjældent forbundet med symptomatisk synsnedsættelse. Ved fremskreden AMD er tilstanden kompliceret med atrofi (tør AMD) eller med karnydannelse (våd AMD). Atrofi ved tør AMD involverer nethindens ydre lag, hvilket oftalmoskopisk fremstår som en landkortslignede, skarprandet defekt i øjenbaggrundens pigmentering, som derfor betegnes geografisk atrofi (Figur 1B). Våd AMD er karakteriseret ved forekomst af karnydannelse i nethinden (Figur 1C), hvilket medfører væskeophobning og blødning, fordi de nydannede blodkar er utætte [3]. Geografisk atrofi og karnydannelse kan optræde samtidigt. Med fremskreden AMD følger svagsynethed og i værste fald blindhed.

Siden 2006 har moderne behandling af våd AMD været tilgængelig i form af injektion i øjets glaslegeme af lægemidler, som hæmmer vaskulær endotelial vækstfaktor [3, 4]. Risikoen for at få karnydannelse, det vil sige risikoen for at gå fra tør til våd AMD, kan nedsættes ved indtag af høje doser af vitaminerne A, E og C samt mineralerne zink og kobber [5]. Grundsygdommen tidlig, tør AMD med alene ophobning af druser og fremskreden tør AMD med geografisk atrofi kan ikke behandles. Der udfoldes derfor store anstrengelser for at udvikle behandlinger, der griber ind i den primære sygdomsmekanisme bag AMD.

PRIMÆR PATOGENESE

Komplementsystemet spiller en central rolle for udviklingen af AMD. Den vigtigste risikofaktor for AMD er en polymorfi (CFHY402H) i genet for komplementfaktor H, hvilket er forbundet med nedsat aktivitet af dette komplementhæmmende protein [6]. Nedsat evne til at hæmme den alternative reaktionsvej i komplementsystemet fremmer således udviklingen af AMD og den generelle regulering af immunsystemet spiller tillige en rolle [7]. Niveauet af oxidativt stress i nethinden synes også at være af betydning for udviklingen af AMD [5]. Rygning er den vigtigste adfærdsrelaterede risikofaktor [8]. Den særlige følsomhed for oxidativ beskadigelse i nethinden menes at være betinget af fotoreceptorernes ydersegmenters store indehold af umættede fedtsyrer, som løbende fagocyteres af pigmentepitelet. Oxiderede lipider lader sig vanskeligt nedbryde og derfor ophobes slidpigmentet lipofuscin i pigmentepitelets lysosomer [9]. Det medvirker til at hæmme nedbrydningen af andre affaldsstoffer, deriblandt toksiske A-vitaminmetabolitter som A2E, der i sig selv kan aktivere komplementsystemet [10]. Den tiltagende ophobning af affaldsstoffer i pigmentepitelcellerne og deponeringen af komplement anses for at være årsagen til, at der dannes druser mellem pigmentepitelet og Bruchs membran, og at pigmentepitelet i sidste ende svækkes og går til grunde i geografisk atrofi. Svækkelsen af Bruchs membran baner også vejen for karnydannelse udgående fra de koroidale blodkar. Alle øjensygdomme, som medfører defekter i Bruchs membran, kan forårsage karnydannelse i nethinden, hvor blodkar fra choroidea trænger gennem Bruchs membran og spreder sig bag pigmentepitelet eller bag nethinden. Karnydannelse ved våd AMD kan i nogle tilfælde udgå fra nethindens blodkar; en tilstand, som kaldes retinal angiomatøs proliferation [3, 9].

EKSPERIMENTEL BEHANDLING

I udviklingen af nye lægemidler til behandling af AMD-grundsygdommen, tør AMD, fokuseres der på fire forskellige muligheder for at angribe den primære patogenese: specifik hæmning af komplementsystemet eller af inflammation i bredere forstand, modifikation af A-vitaminmetabolismen, antioxidativ behandling og neuroprotektion.

Hæmning af komplement og inflammation

Hæmning af komplementsystemet

Siden det i 2005 blev klart, at komplementsystemet spiller en vigtig rolle i udviklingen af AMD, har man udviklet og afprøvet farmaka med hæmmende virkning på komplementsystemet. Det kunstigt fremstillede monoklonale antistof eculizumab, som hæmmer komplementfaktor 5, er indregistreret til behandling af paroksystisk natlig hæmoglobinuri og afprøves for tiden hos patienter med tør AMD i et fase 2-studium, hvor eculizumab indgives intravenøst [11]. En anden hæmmer af komplementfaktor 5, en aptamer benævnt ARC1905, gives i et fase 1-studium som intravitreal injektion, dvs. som indsprøjtning i øjets glaslegeme [12]. Hæmning af C3 med det syntetiske peptid AL-78898a afprøves i et fase 2-forsøg med patienter med geografisk atrofi, hvor stoffet også gives som intravitreal injektion [13]. I store intravitreale doser danner selve peptidet en gel, hvorfra det langsomt frigives. Det betyder, at stoffet potentielt kan gives med meget lange injektionsintervaller. Endelig undersøges i et fase 2-studium et intravitrealt injiceret antistof (FCFD4514S), som hæmmer komplementfaktor D [14].

Generel hæmning af inflammation

En række inflammationsmodulerende lægemidler afprøves hos patienter med tør AMD med geografisk atrofi. En depotformulering af glukokortikoidet fluocinolon givet intravitrealt indgår i et fase 2-studium [15]. Glatirameracetat er en blanding af syntetiske polypeptider, der er indregistreret til behandling af multipel sklerose [16], hvor det vides at fremme regulatoriske T-celler. Glatirameracetat er blevet injiceret subkutant en gang ugentligt i et forsøg, hvor man fandt reduktion af drusestørrelsen hos de behandlede patienter med AMD [17].

Antiinflammatorisk behandling med sirolimus, som er godkendt til immunmodulerende behandling ved organtransplantation, er under afprøvning i et fase 2-studium af tør AMD med geografisk atrofi. Stoffet gives subkonjunktivalt en gang månedligt uden på det ene øje, mens det andet øje indgår som kontroløje i forsøget [18].

Modifikation af A-vitaminmetabolismen

A2E er et biprodukt af A-vitamincyklus, som regenererer synspigment ved isomerisation fra transretinal tilbage til 11-cis-retinal. Ved at hæmme omsætningen i A-vitamincyklus nedsættes dannelsen af den toksiske retinoiddimer A2E. Samtidig nedsættes indholdet af synspigment i nethinden, hvilket svækker nattesynet, hvad dog sjældent giver anledning til subjektive gener. Fenretinid, et syntetisk, retinollignende stof, hæmmer transporten af retinol fra leveren til nethinden og medfører således en selektiv depletering af nethindens beholdning af A-vitamin [19]. Et fase 2-studium med fenretinid givet som tablet mod tør AMD med geografisk atrofi har vist lovende, men inkonklusive resultater i form af reduceret tilvækst i den geografiske atrofi blandt fenretinidbehandlede patienter [20]. Dannelsen af A2E kan også hæmmes i selve A-vitamincyklus af et lille molekyle, ACU-4429, som også gives som tablet og som nu undersøges i et fase 2-studium [21].

Antioxidantbehandling

Efter at man i en lang række epidemiologiske studier havde påvist en sammenhæng mellem lavt indtag af antioxidanter og forekomsten af AMD, udførte man i USA et randomiseret, kontrolleret multicenterstudium (AREDS) med 3.640 deltagere, som blev fulgt over seks år.

Forsøget viste, at behandling med højdosis-A- (i form af betakarotin), E- og C-vitamin samt mineralerne zink og kobber nedsatte risikoen for progression fra tør til våd AMD [5]. Behandlingen viste ikke nogen signifikant effekt på udviklingen af geografisk atrofi. I et opfølgende studium (AREDS2) undersøger man for tiden en række nye kombinationer af kosttilskud, hvori der indgår omega-3-fedtsyrer samt plantefarvestofferne lutein og zeaxanthin til erstatning for betakarotin. Studiets resultater forventes offentliggjort i midten af 2013 [22].

Neuroprotektion

Flere stoffer er i dyremodeller vist at kunne begrænse celletab efter forskellige former for eksperimentel beskadigelse af nethinden. Ciliær neurotrop faktor (CNTF), som hæmmer henfaldet af fotoreceptorer, administreres ved, at man i øjets glaslegeme implanterer en porøs beholder, som indeholder modificerede retinale pigmentepitelceller. Disse celler er gensplejsede til at producere og frigive CNTF til glaslegemet, hvorfra CNTF diffunderer ind i nethinden.
I et fase 2-studium af 12 måneders varighed har man observeret en nedsættelse af den hastighed, hvormed der tabes syn hos patienter med geografisk atrofi [23].

Brimonidintartrat er en alfa-2-adrenerg receptoragonist, som er godkendt til behandling af åbenvinklet glaukom på grund af sin øjentryksænkende virkning. I laboratorieforsøg har man påvist en neuroprotektiv effekt af stoffet på fotoreceptorer, som blev udsat for eksperimentelle skadevirkninger [24]. Et til formålet udviklet glaslegemeimplantat, som kontinuerligt frigiver lægemidlet over tre måneder, anvendes i et igangværende fase 2-studium [25].

Tandospiron er en serotonin 1A-agonist, der har angstdæmpende og antidepressiv virkning. Tandospiron er ikke indregistreret i Danmark. I dyreforsøg har det vist sig, at stoffet kan nedsætte aktiveringen af mikroglia og komplement i en lysbeskadiget nethinde [26]. Stoffet gives som øjendråber i et toårigt fase 3-studium af tør AMD med geografisk atrofi [27].

Betaamyloid indgår i de amyloide plaques ved Alzheimers sygdom [28], hvorfor man har udviklet antistoffer mod dette protein til eksperimentel behandling af demens. Fordi betaamyloid har en proinflammatorisk virkning og også findes i druser i nethinden [28], forsøger man i et fase 2-studium at behandle tør AMD med geografisk atrofi med intravenøs administration af antistoffet RN6G [29].

Yderligere udføres der forsøg på at behandle AMD ved at forøge årehindens gennemblødning, bl.a. ved i fase 2- og 3-forsøg at give lægemidlet MC-1101 i form af øjendråber, som også har antiinflammatorisk og antioxidative egenskaber [30]. Virkningsmekanismen synes ikke at være kendt i detaljer.

KONKLUSION

AMD er genstand for intens præklinisk og klinisk forskning, hvilket giver håb om, at midler til behandling af grundsygdommen tør AMD vil blive tilgængelige for patienter inden for de kommende ti år. Den komplicerede patogenese giver et stort udvalg af angrebspunkter for lægemiddeludvikling, som fremmes af parallel udvikling af nye lægemidler til andre komplementsystem- og inflammationsrelaterede sygdomme. Effektiv behandling af tør AMD må forventes at kunne forebygge både tør AMD med atrofi, som for tiden ikke kan behandles, og våd AMD, som kræver hyppigt gentagne indsprøjtninger af medicin direkte i øjet. En sådan behandling af tør AMD vil være relevant for titusindvis af danskere og dens eventuelle indførelse vil kræve omhyggelig vurdering af behandlingens effekt på patienternes generelle helbred.

KORRESPONDANCE: Inger Christine Munch, Øjenafdelingen, Roskilde Sygehus,
Køgevej 7-13, 4000 Roskilde. E-mail: icm@dadlnet.dk

ANTAGET: 5. februar 2013

FØRST PÅ NETTET: 10. juni 2013

INTERESSEKONFLIKTER: