Content area

|
|

Nye psykoaktive stoffer kræver et paradigmeskifte i misbrugstestning i Danmark

Forfatter(e)
Torben Breindahl1, Peter Hindersson1, Peter Derek Christian Leutscher2, 3 & Andreas Kimergård4 1) Klinisk Biokemisk Afsnit, Regionshospital Nordjylland 2) Center for Klinisk Forskning, Regions-hospital Nordjylland 3) Klinisk Institut, Aalborg Universitet 4) National Addiction Centre, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, King’s College London Ugeskr Læger 2018;180:V07170564

Misbrugsanalyser er et delområde af den kliniske toksikologi, hvor man beskæftiger sig med analyse af euforiserende stoffer og lægemidler. Til forskel fra retskemiske analyser, der omfatter post mortem-toksikologi, analyse af beslaglagte stoffer og politirekvirerede opgaver, spiller kliniske misbrugsanalyser en vigtig rolle i rusmiddeldiagnostik og -behandling. I Danmark udføres misbrugsanalyser primært på laboratorier på landets sygehuse. Herudover foregår der en væsentlig patientnær analyseaktivitet med de såkaldte hurtigtest. Rådgivning om rusmiddelforgiftninger varetages af Giftlinjen på Bispebjerg og Frederiksberg Hospital. Herudover varetages det nationale beredskab i potentielle krisesituationer (terror og masseforgiftninger) af Beredskabsstyrelsen.

Rekvirering af misbrugsanalyser foregår inden for en række samfundsområder, herunder klinisk diagnostik, behandling for stofmisbrug, rusmiddelforgiftninger, kriminalforsorgen, psykiatrien og på arbejdspladser (Tabel 1). Den hastige tilgang af nye stoffer på
det ulovlige marked medfører store udfordringer for misbrugstestningen med levering af tidssvarende og korrekte analyseresultater med en tidsfaktor, der tilgodeser hurtig diagnosticering og målrettet patientbehandling. I artiklen beskrives aktuelle forhold, og
potentielle forbedringer, der vil kunne bringe analysekvaliteten for kliniske misbrugsanalyser op på et tidssvarende niveau, diskuteres, vel vidende at de retskemiske afdelinger allerede råder over velfungerende metoder. Disse anvendes dog ikke som en integreret del af den kliniske hverdag.

NYE PSYKOAKTIVE STOFFER

I Europa har man igennem de seneste få år observeret en hastig introduktion af nye psykoaktive stoffer (NPS) på narkotikamarkedet. NPS defineres som et nyt narkotisk eller psykotropt stof, der ikke er kontrolleret af De Forenede Nationers narkotikakonventioner, og som kan udgøre en risiko for folkesundheden. Det omfatter stoffer, som man tidligere – og lidt misvisende – omtalte som designer drugs eller stoffer, der blev solgt af forhandlere som legal highs og research chemicals. Stoffer, som tidligere var udviklet til lægemiddelforsøg og senere dukker op på markedet, kan også omfattes af definitionen på NPS. Det Europæiske Overvågningscenter for Narkotika og Narkotikamisbrug overvåger p.t. mere end 620 stoffer [1], hvoraf langt de fleste er opdaget i de seneste fem år. De vigtigste klasser af NPS er vist i Tabel 2.

NPS medfører store udfordringer for sundhedssektoren, hvad angår misbrugsbehandling og forebyggelse samt psykiatrisk komorbiditet [2, 3]. Forgiftningstilfælde med NPS er hyppige og kan have fatale konsekvenser (Figur 1). Der savnes viden om brugen af NPS i befolkningen, særligt blandt unge og socialt sårbare grupper i øvrigt. NPS-relaterede kliniske effekter og komplikationer er også sparsomt belyst og kan være svære at adskille fra psykotisk adfærd pga. en mulig grundliggende psykisk sygdom. Det er et kompliceret og svært tilgængeligt område for klinikeren i den daglige praksis. Eksempelvis er paranoia og aggressiv adfærd associeret med brug af syntetiske cannabinoider [4-6], men disse symptomer forekommer også ved brug af andre NPS-grupper.

PRØVEMATERIALE

Størstedelen af misbrugsanalyserne i Danmark udføres som urinanalyser til forskel fra i retskemien, hvor man foretrækker fuldblod som prøvemateriale. Urinprøvetagning er ikke invasiv, men til gengæld skal prøvetagningen kontrolleres for at undgå snyd eller manipulation. Spytprøveanalyser har vundet indpas i misbrugstestningen, f.eks. ved politikontrol af trafikanter. For alle misbrugsanalyser bør »positivt« screenede prøver (spyt, blod eller urin) altid sendes til konfirmatorisk analyse [7]. Tidsvinduet for detektionen af stoffer og fortolkningen er forskellig for spytanalyser og urinanalyser [8]. Det kan tænkes, at spyttestning kommer til at spille en større rolle fremover, ikke mindst for at undgå det føromtalte etiske problem i forbindelse med kontrol af urinprøvetagningen [9].

IMMUNKEMISK TESTNING

Immunkemiske (eller enzymatiske) metoder til screening af misbrugsstoffer har været anvendt i mere end 50 år, og analyseprincippet anvendes til terapeutisk
lægemiddelmonitorering og forgiftningsanalyser i blodprøver (f.eks. paracetamol, digoxin og salicylat), hvor sidstnævnte kan udføres som hasteanalyser. Ved urintestning med immunkemiske metoder er der en lang række udfordringer, som oftest stammer fra krydsreaktioner med endogene forbindelser eller med lægemidler. Det kan resultere i både falsk positive og falsk negative resultater [10, 11]. Brugen af immunkemiske teknikker, uanset om de er fuldautomatiserede på et
laboratorium eller benyttes som manuelle hurtigtest, medfører generelt en stor risiko for fejl og forringelse af patientsikkerheden, hvor de kritiske faktorer er mangel på konfirmatoriske analyser og postanalytiske fejltolkninger [12, 13]. Hvor hurtigtest tidligere havde en vis berettigelse, f.eks. til kontrol for substitutionsbehandling med metadon, fremstår de i dag som et utidssvarende værktøj til brug i nutidens narkotikasituation [14].

KONFIRMATORISK ANALYSE

Kromatografi og massespektrometri har i årtier været betragtet som referencemetoder i retskemi, klinisk toksikologi, lægemiddelindustri og dopinganalyser. I de senere år er gaskromatografi kombineret med massespektrometri (MS) blevet afløst af analysemetoder med højtryksvæskekromatografi (LC) og MS, herunder også højtopløselige massespektrometre til nøjagtig massebestemmelse. Apparaturet er dyrt i anskaffelse, og der er behov for højtspecialiseret personale til betjening og databehandling. MS har en høj selektivitet og sensitivitet og er derfor meget velegnet til NPS-analyser [15], men udvikling og løbende opdatering af metoderne er ressourcekrævende. I praksis kræver det, at man råder over referencestandarder for hvert stof, der indgår i metoderne. I Tabel 3 opsummeres karakteristika for de kliniske misbrugsanalyser.

TÆRSKELVÆRDIER

Kvantitative tærskelværdier er et essentielt begreb i misbrugstestning til at skelne mellem resultater, der skal rapporteres som enten »positive« eller »negative«, hvilket giver følgende problemstillinger: 1) anvendelse af for høje tærskelværdier, der er fastlagt efter de immunkemiske metoders ydeevne, 2) falsk negative resultater på grund af tynde urinprøver og 3) manglende konsensus for tærskelværdier, hvilket er problematisk for patient- og retssikkerheden [16]. For lave tærskelværdier vil medføre detektion af stofrester fra passiv indtagelse [17]. I fremtidens misbrugslaboratorium vil tærskelværdier for multiple, sensitive og specifikke
LC-MS/MS analyser – inklusive NPS-analyser – bedre kunne standardiseres.

ARBEJDSPLADSTESTNING FOR RUSMIDLER

Forekomsten af rusmiddeltestning af ansatte på danske arbejdspladser er stigende. Denne praksis er almindeligt forekommende i USA [17] og har efterhånden bredt sig til de europæiske lande [18]. Der er ingen specifik lovgivning, der beskriver danske forhold, og de europæiske retningslinjer for workplace drug testing
[7, 9] er ikke implementeret i Danmark. Arbejdspladstestning rekvireres via praksissektoren, og der er typisk tale om behov for dokumentation af stofabstinens hos borgere med særlige erhverv (Tabel 1). Der er ingen konsensus om analysekvalitet på området, rapporterne gennemgår ikke medical officer review [19, 20], og det er ikke almindeligt, at NPS indgår i testprogrammet. Således testes jernbanepersonale (præansættelse) i Danmark udelukkende for 3,4-methylendioxymetamfetamin (»ecstasy«), kokain og cannabis [21], selvom bekendtgørelsen omhandler brug af euforiserende stoffer generelt. Den gavnlige betydning for sikkerheden på arbejdspladser ved brug af et testprogram, der ikke inkluderer f.eks. benzodiazepiner eller NPS, er tvivlsom, og det bør forbedres fremover.

FORGIFTNINGSANALYSER

Sundhedsstyrelsen anbefaler ikke anvendelse af hurtigtest til afklaring af akutte rusmiddelforgiftninger [22]. Såfremt hurtigtest anvendes, stilles der krav til opfølgning med konfirmatoriske analyser. Der er konsensus om, at misbrugsanalyser – bortset fra enkelte vagtanalyser – ikke bør have en vejledende betydning for valg af den akutte behandlingsstrategi. Men uden en analytisk rusmiddeludredning mistes der vigtig information om forekomst og kliniske implikationer af NPS, bl.a. tilsidesættes muligheden for at højne opmærksomheden blandt klinikere og samtidig advare andre stofbrugere om de toksiske effekter af NPS, f.eks. af NBOMe-derivater [23, 24] eller syntetiske fentanyler [25-27]. Ved rusmiddelforgiftninger i somatisk eller psykiatrisk regi hænder det ofte, at udredningen kun baseres på patientens rapporterede oplysninger og i nogle tilfælde kun på anvendelse af hurtigtest. Studier har vist, at markedet er præget af både forfalskede lægemiddelprodukter og blandinger af rusmidler, herunder tilsætning af meget potente NPS til f.eks. heroin. Det kan derfor sjældent forventes, at en patient eller pårørende har troværdige oplysninger om specifik stofindtagelse med akut forgiftning til følge. For at sikre udredning af forgiftningsanalyser i fremtiden vil det også være fordelagtigt, at rutinemæssig misbrugstestning af blodprøver – og ikke kun urintestning – kan rekvireres på et specialiseret klinisk biokemisk laboratorium.

De kvalitetsforbedrende tiltag, der er brug for, og som delvist er på vej i misbrugstestningen i Danmark, må nødvendigvis inkludere øget brug af MS og en udfasning af immunkemiske hurtigtest, som ikke længere har sikker diagnostisk eller praktisk værdi. En mere
systematisk og komplet opsamling af kliniske data vil kunne skærpe vores viden og kompetence til gavn for såvel borgere som patienter, sundhedspersonale og
andre aktører, der er i berøring med NPS-området [28-30]. Laboratorieanalyser bør gøres lettere tilgængelige, hvilket nødvendiggør igangsættelse af initiativer fra de klinisk biokemiske laboratorier og regionerne – herunder logistiske og it-mæssige optimeringer – for at forenkle rekvirering, rapportering, omkostninger og svartider for misbrugsanalyser. Der ligger med andre ord et større potentiale i hurtig og eksakt diagnostik af alvorlige forgiftningstilfælde i klinikken med en bevidsthedssvækket eller komatøs patient, hvor de nuværende metoder er utilstrækkelige og giver risiko for forsinket påbegyndelse af målrettet behandling, herunder dialyse og hæmoperfusion, eller manglende anvendelse af relevant specifikt antidot. Om et døgnbemandet analyselaboratorium for konfirmatoriske kliniske misbrugsanalyser kan retfærdiggøres, er dog stadig tvivlsomt.

KONKLUSION

Viden om brugen af NPS i Danmark, herunder evidens om betydning af NPS i psykiatrien, kriminalforsorgen, misbrugsbehandlingen og ved rusmiddelforgiftninger, er meget begrænset. Årsagen kan bl.a. være den lave prioritering af brugen af konfirmatoriske laboratorieanalyser sammenlignet med brugen af den obsolete patientnære screening med hurtigtest. Både kliniske og retskemiske laboratorier har store udfordringer med løbende at inkludere de senest introducerede NPS-stoffer i analysemetoderne, ligesom det også er karakteristisk, at analyser af NPS sjældent efterspørges af klinikere, formodentlig på grund af manglende viden om NPS og de kliniske effekter. Tilsvarende er der sparsom information om, på hvilke laboratorier i Danmark man kan tilbyde disse undersøgelser.

I konfirmatoriske LC-MS-analyser anvender man et pålideligt og overlegent måleprincip, der har potentiale til analyse af flere hundrede stoffer i samme arbejdstrin. Misbrugstestning kan, set i lyset af et stærkt stigende antal NPS, fremover bedst foregå i højtspecialiserede laboratorier. Grundet den stigende kompleksitet på området og de alvorlige konsekvenser som fejlbehæftede eller direkte forkerte analyseresultater kan have for borgerne, bør al misbrugstestning udføres på grundlag af detaljerede retningslinjer og omhyggelig postanalytisk fortolkning.

Korrespondance: Torben Breindahl. E-mail: torben.breindahl@rn.dk

Antaget: 27. oktober 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 12. marts 2018

Interessekonflikter: ingen.

Reference: 
Ugeskr Læger 2018;180:V07170564
Blad nummer: 
Sidetal: 
2-7
New psychoactive substances require a paradigm shift in drug testing in Denmark
The emergence of an increasing number of new psychoactive substances (NPS) on the drug market requires a paradigm shift in drug testing. Immunoassay screening needs to be replaced with highly specific and sensitive analytical methods based on chromatography and mass spectrometry to produce accurate results, promote health and patient safety and collect data on the prevalence of NPS use, impact on public health and clinical aspects of NPS in Denmark. Development and implementation of new analytical methods currently present a major challenge for both clinical and forensic laboratories.

LITTERATUR

  1. Det europæiske overvågningscenter for narkotika og narkotikamisbrug (EMCDDA). Europæisk narkotikarapport - tendenser og udvikling. 2017. www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/4541/TDAT17001DAN.pdf (27. jul 2017).

  2. Gray R, Bressington D, Hughes E et al. A systematic review of the effects of novel psychoactive substances ”legal highs” on people with severe mental illness. J Psychiatr Ment Health Nurs 2016;23:267-81.

  3. Reidy LJ, Junquera P, van Dijck K et al. Underestimation of substance abuse in psychiatric patients by conventional hospital screening.
    J Psychiatr Res 2014;59:206-12.

  4. Joseph AM, Manseau MW, Lalane M et al. Characteristics associated with synthetic cannabinoid use among patients treated in a public psychiatric emergency setting. Am J Drug Alcohol Abuse 2017;43:
    117-22.

  5. Manseau MW, Rajparia A, Joseph A et al. Clinical characteristics of synthetic cannabinoid use in a large urban psychiatric emergency setting. Subst Use Misuse 2017;52:822-5.

  6. Shafi A, Gallagher P, Stewart N et al. The risk of violence associated with novel psychoactive substance misuse in patients presenting to acute mental health services. Hum Psychopharmacol 2017;32:e2606.

  7. Taskinen S, Beck O, Bosch T et al. European guidelines for workplace drug testing in urine. Drug Test Anal 2017;9:853-65.

  8. Cone EJ, Huestis MA. Interpretation of oral fluid tests for drugs of abuse. Ann N Y Acad Sci 2007;1098:51-103.

  9. Brcak M, Beck O, Bosch T et al. European guidelines for workplace drug testing in oral fluid. Drug Test Anal 2018;10:402-15).

  10. Saitman A, Park HD, Fitzgerald RL. False-positive interferences of common urine drug screen immunoassays: a review. J Anal Toxicol 2014;
    38:387-96.

  11. Reisfield GM, Goldberger BA, Bertholf RL. ”False-positive” and ”false-negative” test results in clinical urine drug testing. Bioanalysis 2009;
    1:937-52.

  12. Reisfield GM, Salazar E, Bertholf RL. Rational use and interpretation of urine drug testing in chronic opioid therapy. Ann Clin Lab Sci 2007;37:
    301-14.

  13. Reisfield GM, Bertholf R, Barkin RL et al. Urine drug test interpretation: what do physicians know? J Opioid Manag 2007;3:80-6.

  14. Sundstrom M, Pelander A, Ojanpera I. Comparison between drug screening by immunoassay and ultra-high performance liquid chromatography/high-resolution time-of-flight mass spectrometry in post-mortem urine. Drug Test Anal 2015;7:420-7.

  15. Meyer MR, Maurer HH. Review: LC coupled to low- and high-resolution mass spectrometry for new psychoactive substance screening in
    biological matrices – where do we stand today? Anal Chim Acta 2016;927:13-20.

  16. Hansson T, Helander A, Beck O et al. Enhetliga analyser av narkotika i urin krävs för rättssäkerheten. Läkartidningen 2015;112:DLHH.

  17. Ropero-Miller JD, Goldberger BA. Workplace drug testing. 2nd ed.
    AACCPress, 2009.

  18. Verstraete AG, Pierce A. Workplace drug testing in Europe. Forensic Sci Int 2001;121:2-6.

  19. Green KB, Isenschmid DS. Medical review officer interpretation of urine drug test results. Forensic Sci Rev 1995;7:41-60.

  20. Platman SR. The role of the medical review officer in the workplace. Md Med J 1990;39:1015-8.

  21. Transport- og Bygningsministeriet. Bekendtgørelse om helbreds- og kompetencekrav til visse sikkerhedsklassificerede funktioner på jernbaneområdet (BEK nr. 1359 af 22/11/2016). https://www.
    retsinformation.dk/pdfPrint.aspx?id=184807 (27. jul 2017).

  22. Sundheds- og Ældreministeriet. Vejledning om behandling af akutte rusmiddelforgiftninger. (VEJ nr. 77 af 31/10/2012). https://www.
    retsinformation.dk/pdfPrint.aspx?id=143419 (27. jul 2017).

  23. Andreasen MF, Telving R, Rosendal I et al. A fatal poisoning involving 25C-NBOMe. Forensic Sci Int 2015;251:e1-e8.

  24. Madsen GR, Petersen TS, Dalhoff KP. NBOMe hallucinogenic drug
    exposures reported to the Danish Poison Information Centre. Dan Med J 2017;64(6):A5386.

  25. Guerrieri D, Rapp E, Roman M et al. Acrylfentanyl: another new
    psychoactive drug with fatal consequences. Forensic Sci Int 2017;277:e21-e29.

  26. Helander A, Backberg M, Signell P et al. Intoxications involving acrylfentanyl and other novel designer fentanyls – results from the Swedish STRIDA project. Clin Toxicol (Phila) 2017;55:589-99.

  27. Breindahl T, Kimergard A, Andreasen MF et al. Identification of a new psychoactive substance in seized material: the synthetic opioid
    N-phenyl-N-[1-(2-phenethyl)piperidin-4-yl]prop-2-enamide (acrylfentanyl). Drug Test Anal 2017;9:415-22.

  28. Huestis MA, Brandt SD, Rana S et al. Impact of novel psychoactive substances on clinical and forensic toxicology and global public health. Clin Chem 2017;63:1564-9.

  29. Backberg M, Jonsson KH, Helander A et al. Investigation of drug products received for analysis in the Swedish STRIDA project on new psychoactive substances. Drug Test Anal 2018;10:340-9. .

  30. Helander A, Backberg M, Hulten P et al. Detection of new psychoactive substance use among emergency room patients: results from the Swedish STRIDA project. Forensic Sci Int 2014;243:23-9.

Right side

af Jørgen Skov Jensen | 05/07
1 Kommentar
af Bodil Thordis Lyngholm | 03/07
6 kommentarer
af Anette Bygum | 02/07
1 Kommentar
af Ejnar Skytte Ankersen | 02/07
1 Kommentar
af Hanne Madsen | 01/07
1 Kommentar
af Jan Henrik Værnet | 01/07
1 Kommentar
af Simon Wehner Fage | 01/07
4 kommentarer
af Henrik Keller | 27/06
4 kommentarer
af Jerzy Miskowiak | 27/06
1 Kommentar