Nye regler for forskning med lægemidler

Kliniske forsøg med lægemidler har i mange år i Danmark stort set kørt ad to spor: De store, internationale firmaforsøg, der ofte udføres efter temmelig bureaukratiske procedurer, og de som regel mindre, lægeinitierede forsøg, der typisk kan gennemføres langt lettere. En af de væsentligste grunde til, at de to slags forsøg har udviklet sig så forskelligt, er GCP [1]. GCP står for Good Clinical Practice og er en kvalitetsstandard, som er udarbejdet i fællesskab af sundhedsmyndighederne i EU, Japan og USA. GCP er en guideline og har dermed kun vejledende karakter, men sundhedsmyndighederne har dog klart meldt ud, at ethvert forsøg, der skal anvendes som dokumentation ved ansøgning om godkendelse af et nyt lægemiddel, bør være udført efter GCP. Dette betyder i praksis, at alle medicinfirmaer gennem de seneste ca. ti år har udført deres forsøg efter GCP, mens andre forskere har kunnet nøjes med at opfatte GCP som »et godt råd«.

Nye lovkrav

Men fremover er gode råd imidlertid ikke nok. Fra den 1. maj 2004 bliver GCP et lovkrav. Dette skyldes det såkaldte GCP-direktiv [2], der blev vedtaget i april 2001. I dette direktiv er det bl.a. angivet, at alle kliniske lægemiddelforsøg (dog undtaget observationelle undersøgelser) skal udføres efter GCP. De enkelte medlemslande har haft tiden frem til maj 2003 til at sikre implementeringen af direktivet i deres respektive lovgivning og herefter et år til at forberede de ændringer, det vil medføre.

I Danmark har implementeringen af direktivet ført til en ændring af Lægemiddelloven [3] og en ændring af Lov om et videnskabsetisk komitésystem og behandling af biomedicinske forskningsprojekter [4]. For at præcisere, hvad der forventes af forskerne, vil EU-Kommissionen i løbet af foråret 2004 vedtage et såkaldt støttedirektiv. Dette direktiv skal danne grundlag for en ny dansk bekendtgørelse, der mere detaljeret skal beskrive, hvordan de nye regler vil blive tolket i Danmark og håndteret i praksis.

Hvad indebærer GCP?

GCP bygger på to væsentlige principper, nemlig kvalitetssikring og kvalitetskontrol. Det første indebærer, at der opbygges systemer, som sikrer kvaliteten. Dette kan f.eks. gøres ved skriftlige instruktioner, der beskriver alle væsentlige procedurer i forbindelse med forsøget, så det sikres, at disse udføres ensartet og kan reproduceres. Sådanne skriftlige instruktioner kan enten være beskrevet i forsøgsprotokollen eller i mere generelle Standard Operating Procedures (SOP'er). Kvalitetskontrollen er den efterfølgende kontrol af, at man faktisk gør som beskrevet. Denne kontrol kaldes monitorering og bør udføres af en erfaren person (monitor), som ikke er involveret i forsøget. Det er også monitors opgave at kontrollere, at de krav, der stilles til forskeren, sponsor-investigator (Figur 1 ), bliver opfyldt. Herudover er det et krav i GCP, at man en gang imellem skal lade sig auditere af en uafhængig person, dog ikke nødvendigvis for hvert forsøg.

Et af de første krav, forskeren støder på i forbindelse med et GCP-forsøg, er kravet om, at forsøgsprotokollen skal være skrevet i henhold til GCP. Dette betyder, at der skal tages stilling til og beskrives en lang række forhold, allerede inden forsøget går i gang, f.eks. hvordan randomiseringsproceduren præcist skal foregå, hvem der må bryde koden og i hvilke tilfælde, hvornår en patient skal trækkes ud af forsøget, og hvem der må tage denne beslutning, samt hvor og hvordan data registreres, overføres til database og analyseres.

Inden forsøget går i gang, er det nødvendigt at have udarbejdet et skema, hvor alle data kan registreres (en case report form - CRF). Dette kan enten være papirskemaer eller elektroniske skemaer. Hvis der anvendes elektroniske skemaer, kræves der samme muligheder for at se rettelser, som hvis man havde anvendt et papirskema. Dette betyder i praksis, at der skal anvendes et program, hvor der føres en log over alle rettelser, der foretages.

Det er også forskerens opgave at kunne dokumentere, at medicinkomplians overholdes. Dette gøres ved at føre nøje regnskab med, hvor meget medicin der udleveres til patienterne, og hvor meget der kommer retur. For at tilgodese den efterfølgende kvalitetskontrol er det nødvendigt at gemme alle forsendelsespapirer, der viser, hvor meget medicin man har modtaget, og hvor meget der slutteligt er sendt til destruktion.

Rapportering af bivirkninger til myndighederne er også den ansvarlige forskers opgave. Fremover skal alle uventede, alvorlige bivirkninger rapporteres til Lægemiddelstyrelsen umiddelbart efter hændelsen. Desuden skal alle alvorlige bivirkninger rapporteres samlet i en rapport til Lægemiddelstyrelsen og en Videnskabsetisk Komité en gang årlig, mens mindre alvorlige bivirkninger og hændelser kun skal rapporteres i den endelige rapport, der fremsendes til Lægemiddelstyrelsen efter forsøgets afslutning.

For at kunne dokumentere, hvordan forsøget er udført, er det nødvendigt, at der kvitteres for udførelsen af alle procedurer. Det skal på et ansvarsfordelingsskema være angivet, hvilke opgaver den enkelte projektdeltager må udføre, og der skal foreligge curriculum vitae, der dokumenterer, at de, der skal udføre væsentlige opgaver i forsøget (f.eks. udvælgelse af forsøgspersoner og vurdering af effekt- og sikkerhedsparametre), er kvalificerede til dette. Endelig er der i GCP angivet en række dokumenter (f.eks. protokol og tillæg, myndighedsgodkendelser, underskrevne patientsamtykker, screeningsliste, patientidentifikationsliste m.m.), som bør være samlet i en mappe, kaldet trial master file, hos forskeren.

Offentlige GCP-enheder

Ovennævnte krav kan måske synes at være uoverkommelige at opfylde for en selvstændig forsker, der har tænkt sig at sætte et lægemiddelforsøg i gang på egen hånd. Men et væsentlig aspekt i GCP er imidlertid muligheden for at overdrage forsøgsrelaterede funktioner til andre personer eller firmaer. Ved universitetshospitalerne i København, Odense og Århus er der oprettet offentlige GCP-enheder, der netop har til opgave at servicere forskere i hele landet mht. at efterleve GCP-kravene [5, 6].

GCP-enhederne er organiseret forskelligt, men fælles for enhederne er en tæt forankring til brugerne, idet enhederne refererer til formandskab og styregrupper, hvor forskerne er repræsenteret. De ansatte i enhederne er sygeplejersker og akademiske medarbejdere, bl.a. farmaceuter.

GCP-enhederne finansieres dels af amterne og dels af universiteterne. Det er intentionen, at forskerne økonomisk skal belastes mindst muligt af GCP-kravet. GCP-enhederne varetager derfor uden beregning kvalitetssikring og -kontrol af mindre studier og ph.d.-projekter. Ved kvalitetssikring af større forsøg, skal enhederne have omkostningerne dækket for timer ud over de første 100 timer. GCP-enhederne har et tæt samarbejde, når det gælder monitorering af f.eks. multicenterforsøg og her vil hver enhed kunne bidrage med 100 timer, som der ikke afregnes for.

De tre offentlige GCP-enheder indgår i et fællesskab, der benævnes GCP-netværksgruppen. Målet med denne netværksgruppe er at skabe et forum for idéudveksling vedrørende implementering af GCP inden for offentlig klinisk lægemiddelforskning. I enhederne samarbejder man bl.a. om at udarbejde og revidere SOP'er, hvilket sikrer en ensartet tolkning af GCP-reglerne og håndtering af forsøgene. Dette er igen en forudsætning for at kunne samarbejde om monitorering af f.eks. multicenterforsøg.

Hvilke opgaver kan GCP-enhederne løse?

I GCP-enhederne arbejdes der efter et SOP-system, der udgør skelettet i Good Clinical Practice. Ved at kontakte enhederne - helst så tidligt som muligt i planlægningen af et lægemiddelforsøg - kan man som forsker få assistance til de enkelte processer, så man sikrer sig, at ens forsøg lever op til de gældende krav hele vejen igennem.

Optimalt vil enhederne gerne involveres, når der ligger udkast til forsøgsprotokol, patientinformation, lægmandsinformation og eventuelt CRF; men inden dokumenterne sendes ind til godkendelse i Lægemiddelstyrelsen, en Videnskabsetisk Komité og Datatilsynet. Begrundelsen for dette ligger bl.a. i, at der fremover kun rettes én henvendelse fra Lægemiddelstyrelsen og den Videnskabsetisk Komité mhp. afklaring af spørgsmål og mangler, i den tid hvor sagen ligger til behandling. Det bliver derfor fremover vigtigt, at de nævnte dokumenter er i orden fra begyndelsen.

Når man henvender sig til enhederne om assistance, vil man typisk indlede samarbejdet med et projektmøde. Projektmødet omfatter gennemgang af forsøgsprotokol mhp. efterlevelse af GCP, patientinformation og -samtykke samt fuldmagtserklæring, vejledning i anmeldelsesprocedurer og hjælp til hensigtsmæssig udformning af forsøgsrelaterede dokumenter.

Inden selve forsøget går i gang i praksis, afholdes der et initieringsbesøg, hvor man kontrollerer, at de påkrævede tilladelser og dokumenter er til stede, at ansvarsfordelingen er beskrevet, at forskeren har de fornødne resurser, at der er beskrevet procedurer for håndtering af testmedicin og laboratorieprøver, og at der er indgået samarbejdsaftaler hvis nødvendigt.

Undervejs i forsøgsperioden foretages der monitoreringsbesøg på de involverede centre. Omfanget og hyppigheden af disse besøg tilrettelægges afhængigt af det enkelte forsøg, men indeholder kontrol af samtykke- og fuldmagtserkæringer, in- og eksklusionskriterier, at forsøget udføres og dokumenteres som beskrevet i protokollen, verifikation af data, håndtering af testmedicin og bivirkningsrapportering.

Efter forsøgets afslutning afholdes et afsluttende monitoreringsbesøg med gennemgang af databehandling, arkivering, rapportering og afslutning af medicinregnskab.

Alle disse møder og besøg følges hver især op af en rapport til forskeren. Rapporterne beskriver, hvad der er gennemgået; uklarheder, mangler eller afvigelser noteres, og aftaler, råd og rettelser skrives ned og følges siden hen op.

Ud over arbejdet med de enkelte forsøg afholder man i GCP-enhederne kurser. Disse kurser henvender sig primært til forskere, projektsygeplejersker og ph.d.-studerende. Annoncering af kurser kan findes på enhedernes hjemmesider. Her findes også generelle vejledninger om f.eks. udarbejdelse af protokol, CRF, beregning af stikprøvestørrelse, udformning af patientinformation, GCP-vejledning for læger og eksempler på diverse arbejdspapirer til brug i praksis.

Kontakt

Kontaktoplysninger, vejledninger, annoncering af kurser m.m. kan findes på GCP-enhedernes respektive hjemmesider, som er:

• GCP-enheden, Århus Universitetshospital: http://www.auh.dk/gcp/dk

• GCP-enheden, Odense Universitetshospital: http://www.ouh.dk, søg gcp

• GCP-enheden, Københavns Universitetshospital: http://www.gcp-enhed.dk

Karin Friis Bach, Københavns Universitetshospitals GCP-enhed, Amtssygehuset i Gentofte, DK-2900 Hellerup. E-mail: kabac@gentoftehosp.kbhamt.dk

Antaget: 29. marts 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet