Øget dødelighed ved den anbefalede saltdiæt på under seks gram

Salt indgår i livsnødvendige fysiologiske processer (generering af aktionspotentiale, opretholdelse af membranpotentiale, ekstracellulær volumen og blodtryk (BT)). Den daglige saltindtagelse i populationer varierer mellem 0,5 g og 25 g med individuel variation op til 55 g. Ved indtagelse på under 6 g/dag stiger niveauerne af renin, aldosteron, adrenalin, noradrenalin og lipider [1, 2]. 95% af verdens befolkninger har en gennemsnitligt saltindtagelse i intervallet 6-12 g/dag [3]. Saltindtagelsen er således snævert reguleret i den lave ende af det tolerable interval (0,5-55 g/dag) og lige over det niveau, der fører til stigninger i hormonniveau (6 g/dag), hvilket er i overensstemmelse med, at saltindtagelsen er stramt neurohormonalt styret (Figur 1) [4]. Derfor er det tvivlsomt, om det er hensigtsmæssigt eller muligt at nedsætte den nuværende beskedne saltindtagelse i en befolkning [5]. Initiativer til saltreduktion (SR) til et niveau under 6 g/dag [6-8] begrundes med, at lav saltindtagelse vil resultere i BT-fald og

efterfølgende nedsat dødelighed. I modstrid hermed

viser befolkningsstudier, at lav saltindtagelse er associeret med øget dødelighed [9, 10]. Der er ikke dokumentation for, at interveneret reduktion af normalt BT i befolkningen reducerer dødeligheden, og randomiserede studier med personer med diabetes mellitus har vist, at medikamentel reduktion af normalt BT øgede dødeligheden [11]. Formålet med denne artikel er at resumere den foreliggende evidens inklusive metaanalyser om SR’s helbredsvirkninger [2, 9, 10, 12-14], specielt med henblik på at vurdere den kontroversielle anbefalede øvre grænseværdi for daglig saltindtagelse på ca. 6 g [15].

SUNDHEDSMYNDIGHEDERNES EVIDENS FOR

EFFEKT AF SALTREDUKTION PÅ BLODTRYK

I USA har National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) sponsoreret flere SR-studier, hvoraf kun et har vist væsentlig effekt af SR på BT, nemlig »The dietary approaches to stop hypertension« (DASH)-studiet [16]. Deltagerne i studiet blev udvalgt på basis af præhypertension eller hypertension. De blev randomiseret til

basisdiæt eller frugtrig diæt og herefter overkrydset til lav og normal saltindtagelse. Kaliumindholdet i basisdiæten var ca. 60% af indholdet i den amerikanske gennemsnitsdiæt. Effekten af SR i basisdiætgruppen var et BT-fald på –6,5/–3,7 mmHg. I frugtdiætgruppen med rigelig kaliumindtagelse var BT-faldet halvt så stort (–3,0/–1,6 mmHg). En sekundær publikation viste, at aldersgruppen op til 42 år (55% af befolkningen) ikke havde effekt af SR på BT [17]. Dette resultat var foreneligt med resultatet af Cochraneanalysen, der viste et BT-fald ved SR på –1,09/0,03 mmHg blandt normotensive personer [2]. De 412 deltagere i DASH var i gennemsnit overvægtige (BMI: 29 kg/m²) og ti år ældre (47 år) end det amerikanske aldersgennemsnit på 37 år. Institute of Medicine (IOM)-komitéen, hvis formand var en af DASH-studiets hovedforfattere, brugte den BT-effekt, der var opnået hos den kaliumdepleterede kontrolgruppe (–6,5/–3,7 mmHg) og to andre hypertensionsstudier til at begrunde en øvre saltindtagelsesgrænse på 5,8 g for hele befolkningen [18], men IOM så bort fra de øvrige NHLBI-studier og den første Cochraneanalyse fra 2003 [2].

METAANALYSE AF EFFEKTEN AF SALTREDUKTION

PÅ BLODTRYK STRATIFICERET EFTER

HABITUELT BLODTRYK

I metaanalysen [12], som er en subanalyse af Cochraneanalysen [2], indgår 134 randomiserede studier med en varighed på mindst syv dage, som i longitudinelle undersøgelser er fundet at være tidspunktet for maksimal effekt af SR på BT [13]. Den gennemsnitlige SR var fra et niveau på 11,5 g salt til et niveau på 4 g salt. Tabel 1 viser den beskedne effekt af SR på BT i stratificerede BT-kvartiler [19].

ASSOCIATION MELLEM SALTINDTAGELSE OG BLODTRYK I BEFOLKNINGSUNDERSØGELSER

I Intersalt-undersøgelsen [20] fik ca. 10.000 deltagere fra 52 centre målt BT og døgnurinsaltudskillelse med samme standardiserede metoder. Korrigeret for kovariater viste analysen, at en person, der havde en gennemsnitlig daglig saltindtagelse på 4,5 g, havde et BT, der er var 1,6/0,05 mmHg lavere end en person, der indtog 9 g. I Prospective Urban Rural Epidemiological (PURE)-studiet med ca. 100.000 personer fandt man en lidt stærkere sammenhæng, idet et 4,5 g større saltindtagelse var associeret med et 4,1/1,5 mmHg højere BT [21], hvilket kan skyldes, at det gennemsnitlige BT var godt 10 mmHg højere end i Intersalt-studiet (131/82 mmHg vs. 120/70 mmHg).

SUNDHEDSMYNDIGHEDERNES EVIDENS FOR SALTRESTRIKTIONS EFFEKT PÅ DØDELIGHED

I en metaanalyse af befolkningsstudier blev den relative risiko beregnet ved at sammenligne udkomme i gruppen med højest saltindtagelse med udkomme i gruppen med lavest saltindtagelse, dvs. øvre kvintil mod nedre kvintil [22]. Undersøgelsen viste, at den øvre gruppe generelt havde højere risiko for øget dødelighed end den nedre gruppe, som kunne bestå af personer med saltindtagelse under 6 g eller normalt saltindtagelse på 6-12 g (Tabel 2). En separat analyse af grupper med saltindtagelse under 6 g og grupper med saltindtagelse i intervallet 6-12 g blev ikke foretaget.

Der eksisterer ikke randomiserede studier, hvor man direkte har undersøgt effekten af SR på dødeligheden i en rask befolkning. Dette er forsøgt kompenseret med computergenererede modelstudier. I et sådant studie [23] har man anvendt data fra 2011-udgaven af Cochraneanalysen [2] og konstrueret en lineær dosis-respons-regressionslinje tvunget gennem 0,0 med en koefficient på 3,8 mmHg/100 mmol salt (uden kovariater). Dosis-respons-kurven blev anvendt til modellering af en effekt på dødeligheden ud fra populationsstudier, hvor man har sammenholdt BT med dødelighed. Potentielle bivirkninger af SR (stigende niveauer af lipider og hormoner) er udeladt i modellerne, selv om disse data var tilgængelige i Cochraneanalysen. På Center for Disease Control and Prevention og The Food and Drug Administration anvender man denne dosis-respons-analyse til henstilling til fødevareindustrien om at reducere saltforbruget i fødevareproduktionen [8].

Beregninger, som i henhold til statistikprogrammets manual [24] ikke tvinger regressionslinjen gennem 0,0, viser, at koefficienten kun er 2,2 mmHg/100 mmol salt. Herudover er dosis-respons-analysen drevet af populationer med højt BT (65% af studierne). En separat analyse (uden kovariater) af populationer med BT i den laveste 75%-percentil (under 131 mmHg) viste

ingen effekt.

SUNDHEDSMYNDIGHEDERNES VURDERING AF BIVIRKNINGER VED SALTREDUKTION

I Cochraneanalysen [2] dokumenteres en række virkninger af SR, som er mere statistisk signifikante end virkningerne på BT. Det drejer sig om stigning i blodkoncentration af saltbevarende hormoner (renin, aldosteron) samt niveau af stresshormoner (adrenalin og noradrenalin) og fedtstoffer (kolesterol og triglycerid), der alle har potentiale til at være associeret med øget dødelighed. Endvidere øger SR hjertefrekvensen [14], hvilket er en effekt, der også er associeret med øget dødelighed [25]. Disse effekter nedgraderes i de rapporter, der danner grundlag for myndighedernes fastsættelse af en øvre grænse for saltindtagelse [6-8, 18].

De henholder sig til en metaanalyse, der ikke viser disse effekter [22]. I denne metaanalyser indgår 20% af de kendte studier, og SR når i gennemsnit ned til den grænse, som WHO anbefaler (5 g salt), men ikke under grænsen. Utilstrækkelig SR og utilstrækkelig statistisk styrke kan derfor forklare, at denne mindre metaanalyse ikke kan bruges til at dokumentere væsentlige

bivirkninger.

ASSOCIATION MELLEM SALTINDTAGELSE OG DØDELIGHED I INTERVENTIONSSTUDIER

Dødelighed og kardiovaskulære hændelser er undersøgt i otte studier med hypertensive og præhypertensive overvægtige personer, hvor man har randomiseret deltagerne til høj og lav saltdiæt og opgjort resultaterne i en metaanalyse [26]. SR i studierne foregik inden for det nuværende normale saltinterval på 6-12 g. De er således ikke anvendelige til vurdering af effekten af saltindtagelse over 12 g og under 6 g. Studierne viste en grænsesignifikant 24%-reduktion i kardiovaskulære hændelser i gruppen med lav saltindtagelse (relativ

risiko (RR): 0,76; 95% konfidens-interval (KI): 0,57-1,01). Disse hændelser var ikke komplet registrerede

(n = 3.397). Der var ingen forskel i dødelighed (RR: 0,96; KI: 0,83-1,10), som var komplet registreret (n = 6.603).

ASSOCIATION MELLEM SALTINDTAGELSE OG DØDELIGHED I BEFOLKNINGSSTUDIER

Denne artikels forfatter medvirkede til en gennemgang af befolkningsundersøgelser i en Institute of Medicine-komité i 2013 [27]. Komitéen konkluderede: »Science was insufficient and inadequate to establish whether reducing sodium intake below 2,300 mg/d (< 5.8 g salt) either decreases or increases CVD risk in the general population«. En senere metaanalyse [9] viste, at saltindtagelse såvel under 6 g som over 12 g var associeret med overdødelighed (Tabel 2). Den viste også, at der ikke var forskel på dødeligheden mellem en saltindtagelse i intervallet 6-9 g og intervallet 9-12 g. Den U-formede association mellem saltindtagelse og dødelighed blev bekræftet af to samtidige befolkningsundersøgelser [28, 29]. Alle tre undersøgelser var korrigeret for multiple kovariater, og to af dem viste, at elimination af syge individer forstærkede sammenhængen, hvilket

tyder på, at U-kurven ikke kan forklares ved reverse causality (det fænomen, at i forvejen syge mennesker spiser enten mere eller mindre salt og derved fejlagtigt medvirker til opfattelsen af, at lav/høj saltindtagelse er risikabelt). I en nyere metaanalyse [10], der ud over PURE-studiet [21, 29] indeholder yderligere tre studier, bekræftes U-kurven, specielt for populationer med højt BT, mens populationer med normalt BT kun har øget dødelighed ved lavt saltindtagelse (Tabel 2). Der er således ikke uoverensstemmelse mellem sundhedsmyndighedernes metaanalyse (Tabel 2) og de uafhængige metaanalyser (Tabel 2). Forskellen er, at man i førstnævnte ikke har analyseret den separate effekt af lav saltindtagelse. Det er endvidere interessant, at der i en meget stor population, hvor der var en direkte association mellem saltindtagelse og BT [21], var en omvendt association mellem saltindtagelse og dødelighed [29]. Det kan skyldes, at bivirkningerne ved lav saltindtagelse overtrumfer den svage BT-effekt [2].

ER ET OFFENTLIGT KURSSKIFTE PÅ VEJ?

National Academy of Medicine (NAM, indtil 1. juli 2015 IOM) har hidtil via komitérapporter understøttet beslutningsprocessen i Dietary Guidelines for the Americans (DGA) [6], hvor man har SR som en topprioritet. I en helt ny kritisk NAM/IOM-rapport om DGA efterlyses der bl.a. større gennemsigtighed, bedre håndtering af interessekonflikter, flere uafhængige eksperter involveret i beslutningsprocessen og en højere grad af videnskabelig stringens [30]. Rapporten danner grundlag for en kommende reorganisering af DGA-processen. Det skal blive interessant at følge, om denne reorganisering får afsmittende effekt på diætvejledningerne.

KONKLUSIONER

1) Der er ingen evidens for den teoretiske forudsætning for SR, nemlig at BT-reduktion i en rask befolkning med normalt BT sænker dødeligheden, 2) sundhedsmyndighedernes evidens for effekterne af SR er ikke baseret på tilfældige stikprøver af befolkningen og

inddrager ikke potentiel risiko ved lav saltindtagelse, 3) sammenhængen mellem saltindtagelse og BT er minimal for personer med normalt BT, men gælder i moderat grad for personer med højt BT, 4) den svage sammenhæng mellem saltindtagelse og BT i randomiserede studier er nogenlunde overensstemmende med den tilsvarende sammenhæng i befolkningsundersøgelser,

5) høj saltindtagelse over 12 g er ikke associeret med øget dødelighed for personer med normalt BT, men er associeret med øget dødelighed for personer med højt BT, 6) lav saltindtagelse under 6 g er associeret med øget dødelighed for alle, uanset BT, 7) lav saltindtagelse medfører forøgelse af niveauerne af renin, aldosteron, adrenalin, noradrenalin, kolesterol og triglycerid samt hjertefrekvens. Det er ikke direkte undersøgt, om disse virkninger har indflydelse på mortaliteten, og 8) neuroendokrine effekter er muligvis afgørende for, at 95% af verdens befolkninger har en saltindtagelse, der ligger i et meget snævert interval (6-12 g) i det lave område af det tolerable interval (0,5-55 g) og lige over det niveau, hvor bivirkningerne begynder at indtræffe (5-6 g).

Korrespondance: Niels Graudal. E-mail: graudal@dadlnet.dk

Antaget: 30. maj 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 13. august 2018

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk