Omalizumab (Xolair)

Omalizumab (Xolair) er et rekombinant humaniseret monoklonalt antistof, som selektivt bindes til humant immunglobulin E (IgE). Patienter med svær IgE-medieret astma kan have gavn af behandlingen, der gives subkutant 1-2 gange månedligt afhængigt af S-IgE og patientens vægt. Xolair kan binde IgE-antistoffer, således at det allergiske IgE-respons blokeres. Behandlingen er dyr (35.000-150.000 kr. årligt). Det vil være en specialistopgave at diagnosticere og behandle patienterne.

Den allergiske form for astma forårsaget af type I-hypersensitivitet skyldes en overekspression af immunglobulin E (IgE) over for allergener som eksempelvis husstøvmider, pollen, mikrosvampe og dyrehår. Ved allergiske tilstande som astma og rinitis produceres specifikt IgE, som bindes til receptorer på mastceller og basofile celler. Disse celler frigiver proinflammatoriske mediatorer som histamin, prostaglandiner, leukotriener, chemokiner og cytokiner.

Den medicinske standardbehandling af astma er først og fremmest profylaktisk, dvs. antiinflammatorisk. Basisbehandlingen er i henhold til nationale og internationale kliniske retningslinjer [1, 2] inhalerede kortikosteroider og som anfaldsbehandling korttidsvirkende β2-agonister. I moderate og svære tilfælde kan det blive nødvendigt at øge dosis af inhalerede steroider og eventuelt tillægge behandlingen en langtidsvirkende β2-agonist og evt. i kortere perioder perorale steroider. Omalizumab blokerer bindingen af IgE til den højaffinitive IgE receptor (Fc∈RI) på overfladen af mastceller og basofile. Reduktionen af IgE bundet til overfladen på Fc∈RI-receptorbærende celler begrænser frigivelsen af inflammatoriske mediatorer og dermed det allergiske respons. En del patienter kan have effekt af allergenspecifik immunterapi, og forsøg har vist, at omalizumabbehandling har en additiv effekt ved samtidig behandling med specifik immunterapi.

Man har i flere placebokontrollerede studier påvist, at omalizumab kan reducere hyppigheden af svære tilfælde af akut astma med 0,2-0,7 tilfælde om året sammenlignet med placebo. Derudover er det vist at livskvaliteten forbedres. I Danmark mener man skønsmæssigt, at omalizumab vil være indiceret til behandling af op mod 1.000 patienter [3]. Det vil i praksis betyde, at det vil være en specialistopgave at behandle disse patienter.

Behandlingen med Xolair er blevet godkendt og blev markedsført i Danmark den 5. december 2005 til voksne og børn over 12 år med kendt svær vedholdende IgE-medieret astma, dvs. patienter, der har positiv hudpriktest og nedsat lungefunktion med forceret eksspiratorisk volumen i første sekund (FEV1) < 80% af forventet foruden daglige symptomer og dokumenteret svære gentagne astmaanfald.

Farmakologi

Omalizumab gives i doser på 150-375 mg subkutant hver anden til tredje uge, afhængigt af total IgE målt før behandlingen påbegyndes og patientens vægt. Omalizumab forhandles i doser på 75 mg og 150 mg tørstof og solvens til opblanding før injektion.

Omalizumab har en biotilgængelighed på 62% efter subkutan indgift. Maksimal serumkoncentration opnås efter 7-8 dage. Farmakokinetikken for omalizumab er lineær ved doser højere end 0,5 mg/kg. Efter flere doser af omalizumab var area under curve fra dag 0 til dag 14 ved steady state op til seks gange højere end efter den første dosis. Det tilsyneladende fordelingsvolumen hos patienter efter subkutan indgift var 78 ± 32 ml/kg kropsvægt. Omalizumabs elimineres i leveren efter nedbrydning i det retikuloendoteliale system og endotelcellerne. Hos astmapatienter er eliminationshalveringstiden for omalizumab i serum i gennemsnit 26 dage med en tilsyneladende clearence på i gennemsnit 2,4 ± 1,1 ml/kg/dag. En fordobling af kropsvægten medfører en omtrentlig fordobling af clearance. Der er ikke beskrevet betydende interaktioner med andre lægemidler.

Effekt og sikkerhed

I et studie blev 482 patienter (419 gennemførte) i alderen 12-79 år med svær allergisk astma, nedsat lungefunktion og hyppige eksacerbationer trods behandling med højdosis inhalationssteroider og langtidsvirkende β2-agonist randomiseret til behandling med omalizumab eller placebo [4]. Hyppigheden af eksacerbationer, der nødvendiggjorde behandling med systemisk steroid i løbet af de 28 uger, blev reduceret fra i gennemsnit 0,91 på placebo til 0,68 på omalizumab (p = 0,042), hvilket var undersøgelsens primære endepunkt. Desuden fandtes en signifikant nedsat hyppighed af »svære exacerba-tioner« peak llow eller FEV1< 60% af personens bedste og behov for systemisk steroid) fra 0,48 til 0,24 (p = 0,002). Man konstaterede en nedsat hyppighed af »akutte besøg« i lungeambulatoriet, men ingen forskel i hospitalsindlæggelser og skadestuebesøg. Lægens overordnede vurdering viste, at betydelig flere omalizumabbehandlede havde fået en markant forbedring eller fuldstændig kontrol af deres astma.

Yderligere findes der syv publicerede studier samlet i en oversigt [5], hvoraf fire er randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede studier af 28-52 ugers varighed, Studierne viste alle, at eksacerbationshyppigheden pr. år reduceres relativt med 37-58% (svarende til en absolut forskel i eksacerbationsraten på 0,2-0,7 pr. år i forhold til placebo) og hyppigheden af »akutte besøg« blev reduceret fra 0,6 til 0,3 pr. år. Scoren for livskvalitet blev forbedret under omalizumabbehandling sammenlignet med under placeboindtagelse i disse undersøgelser, ligesom lægen overordnet vurderede, at astmakontrollen var bedre under behandlingen med omalizumab.

I en Cochrane-analyse, der sammenfatter otte studier med 2.037 patienter med mild til svær astma [6], konkluderes det, at omalizumab har en beskeden effekt på eksacerbationshyppigheden sammenlignet med placebo samt en mulig steroidbesparende effekt. Dette understreger, at præparatet alene bør bruges til de svært behandlelige tilfælde. Der mangler data for effekt og sikkerhed ud over 52 ugers behandling og double-dummy-sammenligninger mellem inhalerede steroider og omalizumab mangler. Endvidere savnes studier med børn.

Prisen pr. år kommer iht. firmaet til at ligge på 35.000-150.000 kr. alt afhængigt kropsvægt og baseline-IgE (2.814,20 pr. ampul). I en amerikansk omkostningseffektivitetsanalyse [7] angiver man omkostningerne ved omalizumabbehandling til at være ca. 20 gange prisen for den konventionelle behandling og konkluderer, at et rimeligt forhold mellem omkostninger og effekt kan opnås ved at indskrænke behandlingen til at omfatte ikkerygende astmapatienter, der er i maksimal behandling og har mere end fem årlige indlæggelser eller flere end 20 årlige indlæggelsesdage. Formentlig vil det også være omkostningseffektivt i Danmark at behandle astmapatienter med mange årl ige indlæggelser med omalizumab.

Bivirkningerne er få: reaktioner omkring injektionsstedet omfattende smerter og hævelse, erytem og kløe. Desuden har man set hovedpine. De kontrollerede studier viser i øvrigt ikke forskel i bivirkninger mellem omalizumab og placebo [8].

I nyere studier har man påvist, at omalizumab kan reducere risikoen for bivirkninger ved rush-hyposensibilisering, og muligvis kan det betyde, at man ved behandling med omalizumab vil kunne øge dosis hurtigere i opvaccineringsfasen af allergiske patienter [9].

Konklusion

Omalizumabs virkningsmekanisme er et helt nyt princip i behandlingen af IgE-medieret astma. Omalizumab er et rekombinant humaniseret monoklonalt antistof, der binder sig specifikt til IgE. Omalizumab skal gives subkutant 1-2 gange månedligt og kan anvendes i behandlingen af svær astma hos patienter over 12 år. Behandlingen kan reducere antallet af astmaanfald og forbedre livskvaliteten for astmatikerne. Behandlingen er forholdsvis dyr og bør administreres af speciallæger med kendskab til allergidiagnostik og behandling af astma. Studier har vist, at omalizumab har et potentiale til at forbedre behandlingen af bl.a. allergisk rinitis og muligvis sikkerheden ved den specifikke immunterapi. Effekten af omalizumabbehandlingen bør vurderes efter fire måneder, og hvis ikke patienten har oplevet effekt af behandlingen, bør den seponeres.

Flere studier må vise, om omalizumab har effekt på andre organsystemer, hvor IgE spiller en rolle eksempelvis allergiske hud- og øjensygdomme.

Lars Christian Laursen, Medicinsk Afdeling J106, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev. E-mail: lclaursen@dadlnet.dk

Antaget: 27. juni 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet