Onkologisk behandling af galdegangscancer

Galdegangscancer omfatter adenokarcinomer opstået i intrahepatisk galdegangsepitel, i leverhilus (Klatskintumorer) eller i de ekstrahepatiske galdegange, herunder også galdeblærecancer og periampullære karcinomer [1-3]. I 2010 blev der i Danmark registreret 225 tilfælde af primær cancer i galdeveje eller galdeblære [4]. Tallet skal tolkes med forbehold, da der kodemæssigt kan være et vist overlap med hepatocellulære karcinomer intrahepatisk og pancreas- eller duodenalcancer periampullært. Dette skyldes til dels, at man histologisk ikke kan skelne mellem ventrikel-, pancreas- og galdegangscancer. Endvidere registreres en del tilfælde som ukendt primærtumor, på trods af at de formentlig reelt opfylder kriterierne for kolangiokarcinom.

Der er etableret pakkeforløb på området [5], hvor mistanke om galdegangscancer skal rejses ved ikterus uden anden kendt årsag og bør føre til computertomografi eller magnetisk resonans-skanning. Andre kliniske tegn kan være abdominalsmerter, vægttab, nedsat appetit, kvalme og træthed. Der er begrundet mistanke om galdegangscancer, hvis der radiologisk påvises tilstedeværelse af en tumor, der er forenelig med galdegangscancer, og i så fald henvises patienten til en kirurgisk afdeling med højtspecialiseret funktion. Her kan der suppleres med yderligere undersøgelser som f.eks. biopsi, endoskopisk retrograd kolangiopankreatikografi, perkutan transhepatisk kolangiografi og positronemissionstomografi (Figur 1). Beslutning om stadieinddeling og behandlingstype tages på en multidisciplinær team-konference. Mens den anatomiske lokalisation er altafgørende for den kirurgiske tilgang, skelnes der onkologisk ikke mellem de forskellige typer af galdegangscancer. Det bunder dels i en teoretisk overvejelse om, at systemisk behandling er rettet mod celletypen, karcinom udgået fra galdegangsepitel, dels det praktiske aspekt at sygdommene hver for sig er så sjældne, at evidensgrundlaget for at differentiere behandlingen bliver for spinkelt.

Den eneste kurative behandlingsmulighed er radikal resektion. I en ældre dansk opgørelse med 113 konsekutive patienter gennemgik 22 resektion, 15 heraf fik foretaget radikal resektion. Medianoverlevelsen var 37 mdr. (mikroradikalt opererede), 14 mdr. (makroradikalt opererede) og to mdr. (ingen eller ikkeradikal operation). Kun en enkelt patient i hele materialet fik ikke recidiv [6]. Udenlandske resultater med aggressiv kirurgi hos stærkt selekterede patienter er dog opløftende, idet man her finder en medianoverlevelse på over fem år efter radikal resektion for hilære kolangiokarcinomer [7]. Desværre har kun et fåtal af patienterne resektabel sygdom på diagnosetidspunktet, og trods succesfuld resektion vil langt de fleste få recidiv. Den vigtigste behandling ved primært ikkeresektabel sygdom eller ved senere recidiv efter resektion er systemisk kemoterapi.

Formålet med denne statusartikel er at redegøre for de vigtigste studier, der danner baggrund for kemoterapeutisk behandling af kolangiokarcinomer. Desuden gennemgås relevante resultater af målrettet medicinsk behandling, ligesom aktuelle forskningsområder skitseres.

ER DER KLINISK EFFEKT AF KEMOTERAPI?

Der er gennemført tre mindre studier, hvor patienter med galdegangscancer er blevet randomiseret mellem bedste understøttende behandling og kemoterapi. Der blev anvendt vidt forskellige cytostatika (fluoruracil, gemcitabin, oxaliplatin, etoposid, doxorubicin eller mitomycin), men fælles for alle studier er en overlevelsesgevinst for de grupper, der blev behandlet med kemoterapi. Pga. de meget forskellige regimer kan man kun konkludere, at kemoterapi er bedre end understøttende behandling alene [8–10].

HVAD ER DET BEDSTE KEMOTERAPIREGIME?

Der er gennemført mange fase II-undersøgelser med det formål at beskrive effekten af kemoterapi i en mere eller mindre veldefineret population af patienter med galdegangscancer. I et review fra 2007 [11] blev undersøgelserne analyseret ud fra typen af kemoterapi. De mest anvendte stoffer var fluoruracil, gemcitabin og stoffer, som tilhørte platinerne. Især syntes kombinationen af gemcitabin og et platin at være effektiv. Den vigtigste større undersøgelse med kemoterapi er et randomiseret fase III-forsøg, som blev gennemført i England. I alt indgik der 410 patienter, som blev randomiseret til enten monoterapi med gemcitabin eller kombinationsbehandling med gemcitabin og cisplatin. De fleste havde kolangioarcinom (59%), mens 36% havde galdeblærecancer, og kun 5% havde periampullære tumorer. Det primære endemål var forlænget medianoverlevelse, og den var signifikant bedre i gemcitabin + cisplatin-gruppen, 11,7 mdr. mod 8,1 mdr. i gruppen, der fik monoterapi (hazard ratio: 0,64; p < 0,001). Responsraten var 26% og medianen af den progressionsfrie overlevelse blev øget fra 5 mdr. til 8 mdr. [12]. Disse resultater støttes af et mindre, randomiseret fase II-studie fra Japan med tilsvarende kemoterapi, hvor progressionsfri overlevelse og medianoverlevelse var henholdsvis 5,8 mdr. vs. 3,7 mdr. og 11,2 mdr. vs. 7,7 mdr. [13].

Systematiske erfaringer i Danmark med kemoterapi til galdegangscancer har været sparsomme frem til 2004, hvor man i regi af Det nationale koordinationsudvalg vedrørende eksperimentel kræftbehandling (NKU) etablerede den onkologiske behandling af sygdommen på Rigshospitalet (siden 2010 på Herlev Hospital) og på Vejle Sygehus. Samtidig initieredes en fase I-II-protokol, hvor den optimale dosering af trestofsbehandling med gemcitabin, oxaliplatin og capecitabin blev fastlagt. I forlængelse heraf blev effekten målt hos 41 patienter. Responsraten var 34%, og hos yderligere 51% var der stabil sygdom. Dvs. kun 15% døde eller havde progression før første skanning efter ca. 3 mdr. Medianoverlevelsen var 12,5 mdr. (95% konfidens-interval (KI): 9,2-15,9 mdr.) og den progressionsfri medianoverlevelse var 6,9 mdr. (95% KI: 5,1-8,6 mdr.). Alvorlige og livstruende bivirkninger var sjældne (< 2%). De hyppigste mildere bivirkninger var træthed, sensorisk neuropati og kvalme [14]. Man har i Danmark valgt at bruge denne behandling som standard pga. de gode kliniske erfaringer, og fordi den ligger inden for den internationale anbefaling om et gemcitabin- og platinholdigt regime.

MOLEKYLÆRT MÅLRETTET MEDICINSK BEHANDLING

Der er to væsentlige grupper af molekylært målrettede medikamina inden for onkologien: monoklonale antistoffer og tyrosinkinasehæmmere. Ingen enkeltstoffer har endnu fundet plads i behandlingen af galdegangscancer, men der er ved at være en del resultater [15]. Mht. monoklonale antistoffer er der flest data på inhibering af epidermal growth factor receptor (EGFR) med cetuximab eller panitumumab og inhibering af vascular endothelial growth factor (VEGF) med bevacizumab. Hvor resultaterne har været lovende i fase II-studier, har de været skuffende i randomiserede fase IIb- og større fase III-studier. I et østrigsk studie opnåedes der respons hos 19 ud af 30 patienter, som blev behandlet med gemcitabin, oxaliplatin og cetuximab. Ni af disse ellers ikkeresektable tilfælde blev efterfølgende radikalt opereret [16]. Omvendt er resultaterne mere moderate fra et noget større randomiseret fase II-studie med 150 patienter, som var blevet behandlet med samme regime eller med gemcitabin og oxaliplatin alene. Her var responsraten i den eksperimentelle arm med cetuximab blot 23% mod 29% i kontrolarmen. Der var heller ikke signal om forlænget total eller progressionsfri overlevelse, og en planlagt udvidelse af studiet til en egentlig fase III-undersøgelse blev indstillet [17].
I Danmark er der gennemført en fase II-undersøgelse med kombinationskemoterapi (gemcitabin, oxaliplatin og capecitabin) tillagt panitumumab hos patienter uden aktiverende mutationer i KRAS. Her var responsraten 33%, progressionsfrioverlevelse 8,3 mdr. og medianoverlevelsen 10,0 mdr. [18].

Antistoffet bevacizumab kombineret med gemcitabin og oxaliplatin har vist tilsvarende resultater med responsrate, progressionsfri overlevelse og medianoverlevelse på henholdsvis 40%, 7 mdr. og 12,7 mdr. [19]. Tyrosinkinasehæmmeren erlotinib synes at have en specifik, men lille antineoplastisk effekt, idet den som monoterapi har en responsrate på 8% [20]. I et nyligt publiceret asiatisk fase III-studie blev 268 patienter randomiseret til enten gemcitabin og oxaliplatin alene eller sammen med erlotinib. Trods en højere responsrate i gruppen, der også fik erlotinib, var der hverken forskel på den progressionsfri overlevelse eller medianoverlevelse [21].

Interessant nok har man i et dansk studie undersøgt effekten af erlotinib tillagt bevacizumab, altså en kombination af VEGF- og EGFR-hæmning, ved forskellige øvre gastrointestinale cancere. Samlet set havde behandlingen lille effekt, men der blev observeret respons hos enkelte patienter med galdegangscancer [22]. Udvalgte patienter i god almentilstand kan få denne behandling som en sidste udvej, og i et lille retrospektivt studie har man da også fundet en responsrate på 15%, ligesom 31% havde sygdomsstabilisering over 6 mdr. [23]. En prospektiv protokol følger op på resultaterne med indsamling af tumorvæv og plasma til markøranalyser (Tabel 1).

Adjuverende behandling

Adjuverende kemoterapi gives efter radikal resektion med det formål at eliminere mikroskopisk metastasering og dermed øge overlevelsen. Der foreligger et enkelt fase III-studie af ældre dato, hvor patienter med galdegangscancer blev randomiseret til enten mitomycin og fluoruracil eller kirurgi alene [24]. Studiet faldt overordnet negativt ud, men i en subgruppeanalyse fandtes signifikant forlænget femårsoverlevelse for patienter med galdeblærecancer. Der er således ikke evidens for, at adjuverende kemoterapi gavner patienterne, men meget tyder dog på effekt hos visse patientgrupper, og flere observationelle studier har ligeledes peget i retning af øget overlevelse efter adjuverende kemoterapi. Følgelig er der flere randomiserede fase III-undersøgelser på vej.

AKTUEL BEHANDLING I DANMARK

Den systemiske behandling varetages af de onkologiske afdelinger på Herlev Hospital og Vejle Sygehus. Da sygdommen er relativt sjælden, giver en vis centralisering mulighed for at kunne udvikle behandlingen gennem forskningsprotokoller og for at kunne give den optimale understøttende behandling og pleje. Hyppige komplikationer er infektioner, ligesom mange patienter oplever tumorbetinget galdegangsstenose og får brug for endoskopisk ekspertise til at få lagt dræn.

Adjuverende behandling efter radikal operation gives ikke rutinemæssigt, men efter individuel vurdering kan man overveje at give monoterapi med gemcitabin. Ved ikkeresektabel sygdom er standardbehandlingen trestofskombinationskemoterapi med capecitabin, oxaliplatin og gemcitabin (Figur 2). Behandlingen kan ikke i sig selv helbrede patienten, men kan i enkelte tilfælde reducere tumor så meget, at patienten kan blive kurativt reseceret. Kombinationskemoterapien har meget få bivirkninger og giver symptomlindring hos de fleste patienter. Samtidig med at patientens livskvalitet øges under behandlingen, fordobles medianoverlevelsen fra ca. 6 mdr. uden behandling til ca. 12 mdr. En mindre gruppe på 15-20% af patienterne har dog en væsentlig længere overlevelse og kan gå i lang tid uden tegn på sygdomsaktivitet trods metastatisk sygdom. Ved lang tids progressionsfri observation efter førstelinjekemoterapi kan man overveje genbehandling, men som udgangspunkt er der ingen standardandenlinjebehandling.

Strålebehandling har indtil videre primært haft sin plads i palliativt øjemed, f.eks. ved knogle- eller hjernemetastaser. Resultater med kurativt intenderet stereotaktisk strålebehandling hos patienter med lokaliseret sygdom svarer til effekten af kemoterapi, men med høj risiko for alvorlige bivirkninger [25].

Det er helt nødvendigt at kunne tilbyde patienterne indgang i kliniske forsøg, hvis behandlingen skal være på forkant med den højeste internationale standard. I Tabel 1 vises en kort oversigt over registrerede kliniske forsøg i Danmark. Her undersøges på forskellig vis effekten af tillagt molekylært målrettet behandling og værdien af tumormarkører.

DISKUSSION

Internationalt er paradigmet, at systemisk standardbehandling af ikkeresektabel galdegangscancer er kombinationskemoterapi med gemcitabin og et platin. Umiddelbart er der ikke noget klart alternativ til dette regime, og tendensen er at etablere andre effektive behandlinger, der kan tilbydes som andenlinjebehandling.

Inden for mange andre cancertyper er kemoterapi kombineret med molekylært målrettet behandling etableret som standardbehandling. Det er endnu uklart, om og i givet fald hvilken kombination der giver bedst effekt ved galdegangscancer. Der er et klart behov for flere fase II-undersøgelser, hvor tumorbiologien studeres og relateres til effekten. Formentlig er der undergrupper af patienter, der har stor effekt af de nye stoffer, og opgaven er at identificere dem ud fra tumormarkører. Indsamling af vævs- og blodprøver bør derfor være en integreret del af alle protokoller.

KORRESPONDANCE: Lars Henrik Jensen, Onkologisk Afdeling, Vejle Sygehus,
Kabbeltoft 25, 7100 Vejle. E-mail: lars.henrik.jensen@slb.regionsyddanmark.dk

ANTAGET: 13. december 2012

FØRST PÅ NETTET: 15. april 2013

INTERESSEKONFLIKTER:

TAKSIGELSER: Figur 1 med tilhørende figurtekst er fra undersøgelser udført på
Nuklearmedicinsk Afdeling og Klinisk Patologi, Vejle Sygehus.