Opioider mod refraktær dyspnø i palliativ fase

Dyspnø er et hyppigt forekommende symptom hos patienter med mange forskellige sygdomme. Dyspnø forekommer hos alle patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) relateret til sværhedsgrad [1], det er et kardinalsymptom ved hjertesvigt [2] og forekommer hos op mod 80% af patienterne med kræft i palliativ fase afhængigt af diagnosetype [3]. Dyspnø er multifaktoriel og er en subjektiv følelse af åndedrætsbesvær, som ofte varierer over tid og sted. Gennembrudsdyspnø beskrives som anfaldsvis forværring af kronisk dyspnø karakteriseret ved hyppige, kortvarige anfald udløst af fysisk aktivitet eller angst og uro [4, 5]. Både kronisk dyspnø og gennembrudsdyspnø har betydelig indflydelse på livskvaliteten, og hyppige daglige gennembrud kan være funktionshæmmende og psykisk belastende for såvel patient som pårørende [6]. Det er naturligvis vigtigt at sikre diagnostik og behandling af potentielt reversible tilstande f.eks. ved at anvende antibiotika mod pneumoni, pleuradrænage ved pleuraeffusion, tømning af ascites og bronkodilatation ved bronkospasme. Når de reversible tilstande er behandlet, resterer der imidlertid en gruppe patienter, som har refraktær dyspnø i hvile eller ved minimal aktivitet. Helt centralt i behandlingen af dyspnø er imidlertid nonfarmakologiske tiltag, herunder rehabilitering med fysisk træning (Figur 1), dyspnømestring, brug af positive expiratory pressure-fløjte o.a. afhængigt af patientens almentilstand samt iltterapi, hvis patienten har hypoksæmi. Disse behandlinger bør naturligvis tænkes ind i al behandling af patienter med dyspnø [7, 8]. På trods af at en del patienter med dyspnø ville kunne profitere af lavdosisopioid, er nogle læger forståeligt nok tilbageholdende med at ordinere opioider mod dyspnø. Det kan bl.a. skyldes, at Dansk Lægemiddelinformation A/S betegner morphin (og andre opioider) som kontraindiceret ved respirationsinsufficiens. Opioider virker da også både stimulerende og hæmmende på det samlede respirationsarbejde, og de foreliggende studier er modsatrettede både angående effekt og risiko for alvorlige bivirkninger. Imidlertid er den samlede konklusion i studierne, at opioider i lav dosering dvs. morphin givet i doser under 10-20 mg/døgn ikke har betydende respirationsdeprimerende effekt [9, 10]. I de danske og internationale kliniske guidelines i palliation og lungemedicin, som løbende opdateres, anbefales lavdosismorphin [11, 12].

Formålet med denne artikel er at præsentere aktuel viden om og argumenter for at anvende opioid i lav dosering ved refraktær dyspnø hos patienter i palliativ fase.

HVAD ER EVIDENSEN FOR OPIOIDBEHANDLING AF DYSPNØ?

Overordnet anbefalede European Society for Medical Oncology i 2015, at opioid skal være farmakologisk førstevalg ved dyspnø hos patienter med fremskreden kræft, og at hovedparten af den foreliggende litteratur gælder morphin [3]. I Ekström et al’s systematiske review fra 2015 konkluderedes endvidere, at opioider havde dyspnølindrende effekt, men dette var kun undersøgt i små populationer (7-48 patienter) [13]. Et Cochranereview fra 2016 viste svag evidens for effekt af oral eller parenteral opioid mod dyspnø, men fremhævede samtidigt, at studierne var af svingende kvalitet ofte med få inkluderede patienter, og der blev efterlyst større randomiserede kontrollerede studier (RCT) [14]. I 2018 problematiseredes det pågældende Cochranereview, og ved reanalyse af data fandtes en klinisk meningsfuld lindring af dyspnø ved behandling med lavdosisopioid [15]. I oktober 2019 blev et depotmorphin for første gang godkendt til lindring af refraktær dyspnø af de australske myndigheder. Godkendelsen blev baseret på delresultater fra et multicenter-RCT, det såkaldte BEAMS-studie [16]. I resultatet af det færdige multicenterstudie [17] kunne der imidlertid ikke påvises signifikant effekt. Interventionsstudier i de seneste år (2019-2020) lægger sig op ad de tidligere konklusioner med svag evidens for opioiders lindrende effekt ved dyspnø. I studierne har man testet forskellige opioider, oftest morphin, i forskellige formuleringer inden for et bredt udvalg af diagnoser (Tabel 1). Der er en række generelle problemstillinger ved studier med den patientpopulation, der er i palliation. Patienter i sen fase af KOL, hjerteinsufficiens og kræft ønsker ofte ikke at bruge deres sidste tid i forskningsprojekter, så inklusionen kan, for at opnå tilstrækkelig styrke, være langvarig i de større studier. Eksempelvis i Currow et al’s studie [17] hvor de, for at opnå tilstrækkelig styrke, måtte udvide inklusionskriterierne med patienter med lettere dyspnø (Medical Research Council Dyspnea Score (MRC) 2-4 i stedet for MRC 3-4). En anden væsentlig problemstilling var, at adskillige patienter ikke kunne gennemføre studierne pga. tiltagende symptomatologi. Og netop patienternes skrøbelighed kan gøre det udfordrende at opnå godkendelse i de etiske komitéer. F.eks. var det i samme studie et krav fra Etisk Komité, at patienterne havde mulighed for p.n.-behandling. Det viste sig imidlertid, at p.n.-forbruget i kontrolgruppen var signifikant højere og kunne benyttes som udtryk for morphins dyspnølindrende effekt. Også i Ferreira et al’s studie [18] af oxycodon var der inklusionsproblemer og ikke signifikant effekt, men som i Currow et al’s studie fandtes der et signifikant øget p.n.-forbrug i kontrolgruppen. Takahaski et al[19] påviste signifikant effekt af morphin efter 30, 60 og 120 min hos 76% af patienter med kræft, og Hui etal [20]undersøgte fentanyl indtaget i form af sublingval spray før fysisk aktivitet i høj og lav dosering og fandt dyspnølindring og øget gangdistance hos personer, der fik den høje dosis. Der må på nuværende tidspunkt konkluderes, at der fortsat kun er svag evidens for effekt af opioider til refraktær dyspnø og nærværende gennemgang af de nyeste, store interventionsstudier viser, hvilke udfordringer der er for at opnå sikker evidens.

MORPHIN OG ANDRE OPIOIDERS FARMAKODYNAMIK OG -KINETIK VED DYSPNØ

Opioiders virkningsmekanisme bag lindring af dyspnø er ganske kompleks og kun delvist klarlagt. Virkningsmekanismen menes at være nedsat CO₂-sensitivitet, perifer vasodilatation, mindsket venøst tilbageløb, reduktion af hjertets iltbehov, hostedæmpende effekt, mindsket vejrtrækningsarbejde, angstdæmpning og smertelindring. Administrationsvej og formulering har imidlertid stor indflydelse på den hastighed, hvormed en effektiv koncentration og dermed dyspnølindring kan forventes. Morphintabletter, som indtages oralt, har begyndende effekt efter 20-30 min. og maksimal effekt efter 60-100 min. Morphin anvendes hyppigt i dråbeform specielt inden for palliativ medicin (1 dråbe ~ 1,2 mg morphin). Morphindråber (»røde dråber«) har været kendt siden 1800-tallet som smertelindring. Hvornår netop »røde dråber« er blevet anvendt off-label til dyspnø er uklart. Dråberne egner sig til selvadministration og til patienter, som har svært ved at sluge tabletter. Der mangler imidlertid evidens, hvad angår både formuleringens farmakokinetik og -dynamik. Et nyt studie tyder på, at morphindråber, som er tilsat ethanol, kan give en hurtigere optagelse via mundslimhinden [21]. Intravenøst givet morphin (og for praktiske formål subkutan injektion) har maksimal effekt efter mindre end 10 min. og har sin plads under indlæggelse – f.eks. i forbindelse med, at patienten kan kooperere og til understøttelse af noninvasiv ventilation og ved akutte dyspnøanfald [9]. Tabletter og dråber kan anvendes uden for hospital af patienten selv, hvor selvadministrationen giver tryghed for både patient og pårørende.

Morphintabletter (og formentlig -dråber) har en biotilgængelighed på 20-60% pga. en udtalt first pass-metabolisme i leveren. Da morphin desuden er udtalt vandopløseligt, er optagelsen i mundslimhinden og gastrointestinalkanalen relativt langsom. Sublingval biotilgængelighed af morphin er kun 9% i forhold til intramuskulær injektion [22], og i en test af plasmaniveauet efter administration i munden i dyremodeller opnåedes der ikke et forventeligt terapeutisk niveau [23]. Nyere hypoteser er, at mere lipofile lægemidler, dvs. lægemidler, som let passerer mund- og næseslimhinden, er bedst egnede til hurtig lindring af dypnø. I flere studier har man i de senere år undersøgt fentanyl, fortsat dog uden sikker konklusion [24, 25]. Et fase 2-studie fra Tyskland [26] viste en signifikant forbedret dyspnølindring ved fentanyltablet, som blev indtaget sublingvalt, men det planlagte fase 3-studie er foreløbigt ikke udført bl.a. pga. manglende interesse og finansiel støtte fra industrien.

BIVIRKNINGER VED BEHANDLING MED LAVDOSISOPIOID MOD DYSPNØ

Næsten alle kliniske studier af opioidbivirkninger er registreret i smertebehandlingsstudier. Der er ikke grund til at tro, at lavdosisopioid givet på dyspnøindikationen har andre bivirkninger end de allerede registrerede. Formentlig vil skrøbelige patienter med kræft og KOL betydeligt oftere have mere belastende komorbiditet og dermed muligvis flere bivirkninger end kroniske smertepatienter. De hyppigste bivirkninger er obstipation, kvalme, dyspepsi, hovedpine, træthed, sedation, urinretention og seksuel dysfunktion. Varigheden af bivirkningerne ved langtidsbrug varierer. Således er der betydelig toleransudvikling over for træthed og kvalme, mens forstoppelse, som forekommer meget hyppigt, kun sjældent reduceres over tid [27]. Flere problemstillinger fremkommer ved længere tids brug. Der er således stigende evidens for påvirkning af immunsystemet [28], og der er øget risiko for udvikling af afhængighed ved langtidsbrug af opioider [29]. Især misbrugspotentialet må naturligvis altid haves in mente ved længerevarende behandling. I et stort registerstudie af patienter, som havde KOL og startede på opioidbehandling til lindring af dyspnø, blev der dog ikke fundet tegn på overdødelighed eller hyppigere indlæggelser, ligesom man i de tidligere omtalte RCT med morphin og oxycodon ikke har fundet alvorlige bivirkninger. Den individuelt varierende effekt og bivirkningsprofil gør, at opioidbehandling bør reserveres til patienter med refraktær dyspnø. Patienter, som har usikker eller lang forventet restlevetid, skal følges tæt, idet erfaringer fra USA viser, at hvis man ikke styrer start- og vedligeholdelsesbehandling, kan misbrug blive et betydeligt problem [30].

KONKLUSION

I nationale lungemedicinske og palliative kliniske vejledninger anbefales lavdosisopioid (morphin) til behandling af refraktær dyspnø hos patienter i palliativ fase (Tabel 2). På nuværende tidspunkt er evidensen svag, om end mange studier peger i samme retning. En baggrund for svag evidens kunne være morphins begrænsede biotilgængelighed, hvor andre mere lipofile opioider (specielt fentanyl) muligvis ville give hurtigere lindring. Lavdosisopioid anvendes for øjeblikket off-label mod dyspnø. Det foreslås, at indikationen for opioid, ud over smerter, udvides med lavdosisopioid til behandling af refraktær dyspnø som led i palliativ behandling. Under alle omstændigheder anbefales flere behandlingsforsøg med lavdosisopioid mod refraktær dyspnø hos patienter, som er i palliativ behandling.

KORRESPONDANCE: Birgit Aabom. E-mail: baabom@dadlnet.dk
ANTAGET: 18. august 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 28. september 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk