Osteoartrose

Osteoartrose er den hyppigste ledsygdom og en af de hyppigst forekommende sygdomme overhovedet. Patoanatomisk har alle over 60 år osteoartrose i mindst ét led. Centralt for osteoartrose er tab af ledbrusk. Samtidig ses knogledeformering og -sklerosering, kapselskrumpning, muskelatrofi og varierende grad af synovitis. Kardinalsymptomet på osteoartrose er smerter. Efterhånden ses deformering og fejlstilling med nedsat funktion af ledet. Diagnosen stilles klinisk og ved røntgenundersøgelse. Information om sygdommen og fysisk træning er vigtige elementer i behandling af patienter med alle grader af osteoartrose. Paracetamol er førstevalg ved medikamentel behandling. Ved inflammation eller mangel på effekt bør i dag anbefales cyklooxygenase 2-specifikke og ikke nonselektive NSAID. Ved effusion kan intraartikulær steroidinjektion forsøges. Ved svær osteoartrose i hofte eller knæ er behandlingen alloplastik, men præcise indikationer for operation mangler endnu at blive fastsat.

Patoanatomisk har alle over 60 år osteoartrose (OA) i ét eller flere led. Diagnose og behandling er kompleks på grund af de talrige årsager til bevægeapparatgener. OA-patienten overlades ofte til symptomatisk behandling i form af analgetika og et indskrænket aktivitetsniveau.

At problemet er vigtigt også i et samfundsøkønomisk perspektiv, fremgår af, at de samlede udgifter til OA i år 2000 er estimeret til at udgøre ca. 1% af USA's bruttonationalprodukt (1). I Danmark udføres årligt mere end 10.000 alloplastikker i knæ og hofte, hvoraf størsteparten udføres på grund af OA. OA i ekstremiteterne lagde i 1995 beslag på mere end 160.000 sengedage, hvortil kommer forbruget af sengedage til OA i columna vertebralis (2).

Klassifikation af OA

OA klassificeres efter ætiologi i to hovedgrupper: primær OA (ukendt ætiologi) og sekundær OA (kendt ætiologi). Den primære OA opdeles endvidere i en lokaliseret og en generaliseret form ( Fig. 1).

Ætiologi og patogenese ved OA

OA involverer hele ledet som organ, men tab af ledbrusk anses for at være centralt i patogenesen, blandt andet fordi spontan erstatning af allerede tabt ledbrusk med velfungerende ledbrusk ikke menes at finde sted (5).

Celleadhæsionsmolekyler, diverse kollagentyper og molekyler med stabiliserende effekt på kollagennetværket udtrykkes forskelligt i ledbrusk ramt af slidgigt sammenlignet med normal ledbrusk (6). Dermed kompromitteres det fine samspil mellem kondrocytten og dens omgivende matrix, og balancen mellem syntese og nedbrydning af bruskens bestanddele forstyrres. Dette medfører brusktab og forandring af ledets øvrige komponenter (7).

Man kender endnu ikke præcist rækkefølgen af de begivenheder, der finder sted i ledbrusken ved udviklingen af OA, men uafhængigt af den udløsende årsag er resultatet en ubalance mellem den biomekaniske belastning af ledet og dets evne til at modstå denne belastning. OA kan med andre ord udvikles enten i et normalt led med unormal biomekanisk belastning eller i et unormalt led med normal belastning (7).

Generelle endokrinologiske forhold har betydning for ledbruskens tilstand, idet menopausale forandringer med nedsatte østrogenmængder i blodet medfører en sårbarhed for OA, således at incidensen stiger dramatisk efter menopausen (8). Kondrocytterne har østrogenreceptorer i cellemembranen, og østrogensubstitutionsterapi medfører et mindsket tab af ledbrusk i knæet (9). En samlet oversigt over patogenese og ætiologi ses i Fig. 2 .

En klassisk inflammatorisk proces i selve ledbrusken er ikke mulig, da denne er avaskulær. Ledbrusken er dog under påvirkning af proinflammatoriske cytokiner, og disse ses at være opreguleret i ledbrusk, synovialvæske og synovialmembran ved OA (10). Cytokinerne øger ekspressionen af bl.a. de bruskdestruktive enzymer, matrix-metalloproteinaser (MMP). Dermed frigøres bruskfragmenter til synovialvæsken og medfører en lettere, kronisk inflammation af ledet (11). Dette ses ved alle grader af OA og overlejres periodevist af klinisk synovit (10).

Det histologiske billede ved forskellige grader af OA ses i Fig. 3 .

Klinik og paraklinik

En oversigt over de vigtigste symptomer, kliniske og parakliniske fund er givet i Fig. 4 , mens hyppighed af OA i forskellige led er angivet i Fig. 5 .

1) Symptomer: Smerter i og omkring led er kardinalsymptomet ved OA. Smerter opleves i starten som følge af større anstrengelser og kommer først ved længere tids anstrengelse. Ved forværring af OA udvikles smerter ved lettere aktivitet, eventuelt i form af belastningstriaden med igangsætningssmerter, lindring efter at ledet er kommet i gang og til sidst smerter ved fortsat aktivitet. Ved fremskreden OA ses smerter i hvile, eventuelt i form af natlige smerter (12).

Kortvarig ledstivhed ses efter længere tids inaktivitet, ofte om morgenen.

Funktionstab skyldes bl.a. muskelatrofi grundet smertebegrænset brug af ledet. Dette medfører dårligere styring af ledet og instabilitet med risiko for alvorlige skader og et generelt tab af funktionsevne (3).

2) Kliniske fund: Disse omfatter krepitation/ledlyde, ømhed (ved ledlinier og i bløddelene omkring ledet), deformiteter (ossøs fortykkelse og fejlstillinger ved svær OA), bevægeindskrænkning (for såvel aktiv som passiv bevægelighed), muskelatrofi, instabilitet, noduli (fingrenes mellem- og yderled) samt ledhævelse. Ledhævelse kan enten skyldes osteofytose eller kronisk inflammation med hypertrofi af de lednære bløddelsstrukturer. En mere blød hævelse ses ved ansamling af ledvæske intraartikulært (specielt ved affektion af knæet) periodevist som følge af inflammation. Derudover ses mukøse cyster rige på hyaluronsyre ved fingrenes mellem- og yderled (13).

3) Parakliniske undersøgelser: Røntge nundersøgelse er hjørnestenen i OA-diagnostik, men korrelationen til symptomerne er langtfra entydig. Under 50% af patienter med symptomer på OA i knæene har radiologiske OA-forandringer, mens kun 15% af en population med radiologiske OA-forandringer har symptomer derpå (14). Forandringerne omfatter:

Osteofytose : Er den mest reproducerbare forandring, den har størst værdi ved OA i columna, fingerled og femuropatellarledet. Ofte den tidligste radiologiske forandring (13).

Ledspalteforsnævring : Skyldes tab af ledbrusk og er bedst egnet til vurdering af OA i vægtbærende led. Undersøgelsen er vanskeligt reproducerbar, da den er afhængig af vægtbelastning, projektion og ledets stilling. Ydermere er OA som regel en fokal proces og påvirker derfor ikke altid tykkelsen af ledspalten generelt. Ikke desto mindre er ledspalteforsnævring den mest pålidelige forandring til at følge progressionen af OA (15).

Subkondral sklerosering : Ses først ved udtalte forandringer.

Subkondrale cyster og knoglesammenfald ses ved fremskreden OA.

MR-scanning er non-invasiv og kan visualisere fokal patologi i ledbrusk, synovialmembran, subkondral knogle og menisk. Spiller endnu kun en beskeden klinisk rolle ved diagnosticering af specielt tidlig OA (16).

Artroskopi har en god diagnostisk sensitivitet, men er invasiv. OA klassificeres artroskopisk efter defekternes dybde (Fig. 4), lokalisation og omfang i procent af ledoverfladen (17).

Behandling

Behandlingen af OA afhænger af sværhedsgraden af sygdommen. Sværhedsgraden af OA er afhængig af symptomernes varighed, art (funktions- og hvilesmerter eller natlige smerter) og intensitet (lette, moderate, svære) samt patientens funktionsniveau og behov for smertestillende medicin. Patienter med alle sværhedsgrader af OA bør tilbydes non-farmakologisk behandling først og fremmest i form af information, træning og kostvejledning, mens farmakologisk behandling derimod kræver præcise symptomer (18). Kirurgisk behandling er forbeholdt udvalgte patienter med svære symptomer. Fig. 6 giver en oversigt over sammenhængen mellem sygdommens sværhedsgrad og valg af terapi.

I efteråret 2000 er udarbejdet anbefalinger for behandling af OA i hofte og knæ af American College of Rheumatology (18) og OA i knæ af European League against Rheumatism (19). Den følgende gennemgang af behandling af OA er primært baseret på disse anbefalinger, men randomiserede, kontrollerede kliniske studier og reviews, udgivet for sent til at være inkluderet i anbefalingerne, er også medtaget.

Nonfarmakologisk behandling

Information angående sygdommens godartethed og muligheder for selvbehandling.

Styrketræning kan ved selv svær OA bedre patientens styrke, mobilitet og koordination samt mindske smerterne. Der er fundet moderat bedring af smerter og en beskeden bedring af funktionsevnen ved OA i knæ eller hofte (18). Ved OA i knæet er specielt træning af m. quadriceps femoris vist at have effekt på såvel smerter som funktionsniveau (19). Ifølge behandlere er styrketræning den enkelte behandlingsform, som har den bedste effekt på OA i knæet (19). Ved OA i lænderyggen er styrketræning et væsentligt element i behandlingen, og det er vigtigt, at patienten følger et træningsprogram udarbejdet af en professionel (12).

Fysiurgisk behandling i form af ledfrigørende (mobilisation/manipulation) behandling er specielt velegnet til OA i rygsøjlen og har effekt ved alle grader af OA (20). Effekten er ikke dokumenteret i samme grad for andre led.

Hjælpemidler øger patientens funktionsniveau i det daglige. Afhængigt af det afficerede led findes forskellige hjælpemidler, og instruktion om muligheder for økonomisk støtte og anskaffelsessteder er vigtig. Til OA i underekstremi-teterne anbefales skoindlæg og sko med fjedrende såler samt brug af stokke (18).

Vægttab skal anbefales til alle overvægtige patienter, især ved OA i vægtbærende led. Effekten af vægttab er størst ved OA i knæet (19). En mængde kosttilskud indtages i dag af OA-patienter uden dokumentation for effekt, men visse midler er videnskabeligt undersøgt. Kun et ekstrakt af avocado og soyabønner (som endnu ikke er tilgængeligt i Danmark i den undersøgte formulering) kan i dag anbefales, mens det for de øvrige kosttilskud gælder, at flere undersøgelser er påkrævet (21).

Farmakologisk behandling

Paracetamol er første medicinske behandling ved milde symptomer. Hvorvidt paracetamol har antiinflammatorisk effekt, er endnu usikkert, men eftersom klinisk inflammation ved OA er periodevis og bivirkningerne ved behandlingen minimale ved korrekt dosering, er basisbehandling i form af paracetamol rationel (18). Imidlertid angiver kun 21% af patienterne paracetamol som det mest effektive præparat mod OA smerter, mens hele 73% angiver NSAID (22).

NSAID hæmmer enzymerne cyklooxygenase (COX) 1 og 2 i varierende grad. COX-1-isoenzymet er at betragte som kroppens »husholdningsenzym« med baggrundsproduktion af prostaglandiner, blandt andet i slimhinden i mavesækken. COX-2-isoenzymet udtrykkes derimod normalt kun i ringe grad, men ved inflammation sker der en kraftig induktion med lokal, øget syntese af prostaglandiner som resultat (23).

Non-selektive NSAID (inkluderer alle NSAID bortset fra COX-2-specifikke; det vil sige både COX-1-specifikke, COX-2-selektive og non-specifikke NSAID) hæmmer såvel COX-1 som COX-2 og medfører dermed en betydeligt forøget risiko for især gastrointestinale bivirkninger. Man har påvist risikofaktorer for såvel gastrointestinale som renale bivirkninger (se faktaboks). Den relative risiko for at få en dødelig øvre gastrointestinal blødning eller et dødeligt peptisk ulcus forøges hver især med en faktor 4,7 for patienter i risikogruppe. Den relative risiko for hospitalisering pga. en gastrointestinal komplikation i risikogruppen er 3,0. Risikoen for alvorlige bivirkninger er størst ved nyligt opstartet behand-ling, men en forøget risiko består gennem hele behandlingen og fortsætter i en periode efter ophør med indtag af NSAID (24). Hos 58% af patienterne med udvikling af ulcera eller livstruende komplikationer oplevedes ingen varselssymptomer herpå (25). I Cochrane-studier af patienter med OA i hofte eller knæ har man ikke kunnet udpege enkelte nonselektive NSAID, som skilte sig ud med bedre effekt eller bivirkningsprofil (26, 27).

Dette har medført en udvikling af specifikke COX-2-inhibitorer ( coxibs ), som kun hæmmer den COX-2-medierede prostaglandinsyntese. Celecoxib og rofecoxib er endnu de eneste eksempler på specifikke COX-2-inhibitorer, men flere andre er på vej. Den COX-1-afhængige prostaglandinsyntese påvirkes ikke af coxibs , hvorfor slimhinden i mavesækken lades uberørt, og nyrerne påvirkes i mindre grad. Effekten af specifik COX-2-hæmning er den samme som for de nonselektive NSAID, men gastrointestinale, renale og hepatiske bivirkninger er signifikant færre (28).

Behandlingen af OA ved utilstrækkelig effekt af paracetamol skal individualiseres afhængigt af tilstedeværelse af risikofaktorer for NSAID-inducerede gastrointestinale eller renale bivirkninger, co-morbiditet eller tilstedeværelse af inflammation (18). Hvor smerterne ikke kan kuperes med paracetamol, kan patienten, som ikke er i risikogruppe, forsøge en kort periode med NSAID-behandling i lavest effektive dosis (18). Langtidsbehandling med nonselektive NSAID bør ikke anvendes af OA-patienter. Til længerevarende beha ndling samt hos risikopatienter bør coxibs bruges i alle de tilfælde, hvor man hidtil har anset nonselektiv NSAID-behandling for indiceret (29). Forsigtighed skal tilrådes ved aktivt ulcus, da COX-2-isoenzymet menes at have betydning for ophelingen (23).

Ved manglende effekt af paracetamol og coxibs kan suppleres med codein eller tramadol (18). Ved svære smerter, som ikke kan lindres på anden vis, må opioider tages i brug. Dette er specielt tilfældet i ventetiden inden en operation.

Topiske geler med nonselektive NSAID har smertelindrende effekt ved affektion af enkelte led med yderlig beliggenhed og kan med fordel benyttes før peroral NSAID-behandling, da bivirkningsprofilen er mildere (18).

Intraartikulære injektioner . Steroidinjektion i enkelte led (fingre, knæ og skuldre) benyttes for at anfaldskupere svær inflammation og har smertelindrende effekt. Der er særlig god effekt ved ledansamling, men effekten holder kun i få uger. Injektionen kan suppleres med en ledskylning, hvorved den smertelindrende effekt øges og holder sig længere (18). Hyaluronsyreinjektion i knæled har effekt på smerter og funktionsniveau særligt hos patienter over 60 år med svær slidgigt. Hyaluronsyre skal injiceres en gang ugentligt i 3-5 uger for at have effekt. Effekten holder op til et halvt år, hvorefter injektion kan gentages, indtil operation skønnes mest fordelagtig for patienten. Der er ikke påvist nogen effekt på progressionen af OA (19). Hyaluronsyreinjektion er først indiceret, når nonfarmakologisk og farmakologisk behandling ikke er tilstrækkelig, eller hvor NSAID-behandling er kontraindiceret (18).

Kirurgisk behandling

Artroskopisk ledoprensning bruges ved OA i knæet, hvis patienten har smerter på trods af analgetisk behandling. Der findes dog ingen randomiserede kliniske studier af ledoprensning, så evidensen for effekt er begrænset (18). Eksperter på området anbefaler ikke selv ledoprensning som en brugbar behandling ved OA i knæet (19) (Fig. 7 ).

Alloplastik i knæ eller hofte kommer først på tale sent i sygdomsforløbet. Udtalt klinisk og radiologisk OA er påkrævet. Udtalte smerter med betydelig indvirkning på patientens dagligdag og funktionsniveau, og som ikke bedres væsentligt af andre behandlingstiltag, er en forudsætning for indstilling til operation (18). Præcise indikationer for alloplastik er endnu ikke fastlagt (19).

Behandlingsmuligheder i fremtiden

Behandling af OA vil fokusere på diagnosticering i tidligt sygdomsstadium, mere specifik farmakologisk behandling og kirurgi i form af brusktransplantation.

Tidlig diagnosticering har til formål at udpege individer med OA i så tidligt et stadium, at processen stadig er reversibel, ved hjælp af serummarkører for brusknedbrydning. Den for øjeblikket mest lovende markør er Cartilage oligomeric matrix protein (COMP). Det er vist, at COMP er forøget i serum fra patienter med kroniske ledsmerter og milde radiografiske OA-forandringer i knæ eller hofte (30).

En anden adgang til tidlig diagnose er genteknologien fx ved hjælp af gene-chips . Her forsøger man at lokalisere gener implicerede i udviklingen af OA, hvorefter man efterfølgende kan udvælge individer med risiko for OA. Dette giver mulighed for individualiseret medicinsk intervention og rådgivning vedrørende fx diæt, fysisk aktivitet, vægttab og erhverv og på længere sigt genterapi (31).

Mere specifik medikamentel behandling i form af peroralt glukosaminsulfat er for nylig i et randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg over tre år vist at have effekt på såvel symptomer som radiologiske forandringer ved OA i knæet, mens bivirkningerne ikke kunne adskilles fra placebogruppens (32).

Brusktransplantation i form af injektion af en suspension af tidligere høstede, autologe kondrocytter i bruskdefekter eller transplantation af hele osteokondrale enheder. Det er små defekter i brusken, som følge af nylige traumatiske læsioner hos yngre, man p.t. behandler med transplantation. Man er i stand til at erstatte fokale læsioner samt at mindske ledsmerterne ved begrænsede defekter i knæ og hofte. Tekniske forbedringer ved brusktransplantation, evt. i kombination med belastningsændrende operation, er nødvendige for, at ledflader med store denuderede områder forårsaget af OA kan behandles (5).

Også i fremtiden vil det at være OA-patient dog først og fremmest betyde egenbehandling i form af træning og opretholdelse af et fornuftigt funktionsniveau kombineret med smertestillende behandling enten i form af simple analgetika eller specifik COX-2-hæmning. På sigt vil nonfarmakologiske tiltag givetvis spille en større rolle, men mere forskning på dette område er påkrævet.

Kasper Veje, Slidgigtlaboratoriet, Institut for inflammationsforskning, afsnit 7541, Finsencentret, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø.

Antaget den 10. oktober 2001.

H:S Rigshospitalet, Finsencentret, Institut for inflammationsforskning, slidgigtlaboratoriet.

Gigtforeningen (233-1018-30.08.00) og den Europæiske Union (QLRT 1999-02072) takkes for økonomisk støtte.

Vagn Andersen takkes for kritisk gennemlæsning.

1. Yelin E. The economics of osteoarthritis. I: Brandt K, Doherty M, Lohmander S. Osteoarthritis. New York: Oxford University Press, 1998: 23-30.
2. Sygdomsmønsteret for indlagte og ambulante patienter 1995. København: Sundhedsstyrelsen, 1997.
3. Gardner DL. Osteoarthrosis and allied diseases. I: Gardner DL. Pathological basis of the connective tissue diseases. London: Edward Arnold, 1992: 842-923.
4. Nuki G. Pathophysiology of osteoarthritis. I: Reginster JY, Pelletier JP, Martel Pelletier J, Henrotin Y. Osteoarthritis. Clinical and experimental aspects. Berlin: Springer, 1999: 101-14.
5. Bentley G, Minas T. Treating joint damage in young people. BMJ 2000; 320: 1585-8.
6. Østergaard K, Salter DM. Immunohistochemistry in the study of normal and osteoarthritic articular cartilage. Prog Histochem Cytochem 1998; 33: 93-165.