Osteodystrofi ved kronisk leversygdom

Osteodystrofi ved kronisk leversygdom (KL), dvs. hepatisk osteodystrofi, dækker over ændringer i knoglemetabolismen, hvilket fører til nedsat knoglemineraltæthed og strukturelle forandringer i knoglevævet med øget risiko for frakturer [1-4].

Leveren har en central betydning for knoglemetabolismen via 25-hydroxylering af D-vitamin til 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) samt gennem syntese af vækstfaktorer og cytokiner, der regulerer osteoblast- og osteoklastaktiviteten. Mange patienter med KL viser tegn på ændret knoglemetabolisme [3]. Tilstanden synes undervurderet og underdiagnosticeret [2].

Patofysiologi og risikofaktorer

Risikofaktorerne for knoglemetaboliske forandringer ved KL inkluderer bl.a. høj alder, kvindekøn, rygning og manglende vægtbærende fysisk aktivitet [1, 2, 4, 5]. Patofysiologien for osteodystrofi ved KL er multifaktorielle og involverer bl.a. genetiske, hormonelle, ernæringsmæssige, medikamentelle og inflammatoriske mekanismer [2-4, 6]. Signalproteiner, som udskilles fra lever- og knogleceller, kommunikerer indbyrdes og omtales samlet som lever–knogle-aksen [7]. Knoglemarkører som udtryk for knogleomsætning har vist nedsat knogleformation samt øget knogleresorption [1-3]. Tetracyklinmærkede knoglebiopsier hos patienter med end-stage levercirrose viste nedsat knogleformation og øget knogleresorption – uden ændringer i knoglemineralisering [8].

Mange patienter med KL har D-vitaminmangel på grund af malabsorption, nedsat soleksponering, dårlig ernæring, nedsat 25-hydroxylering i leveren, øget nedbrydning og nedsat D-vitaminbindende protein [2, 3, 5]. Andre har ikke fundet forskelle i 25(OH)D hos disse patienter [9]. Lavt D-vitaminniveau kan føre til sekundær hyperparatyroidisme og øget knogleresorption [10], dog forekommer osteomalaci sjældent [8, 10].

KL ledsages af systemisk inflammation, hvilket stimulerer osteoklastogenese og knogleresorption [2, 3]. Videre findes nedsat insulinlignende vækstfaktor-I og lavere niveauer af klotho [5, 9, 11], hvilket yderligere bidrager til øget knogleresorption og reduceret knogledannelse.

Alkohol virker direkte toksisk på osteoblaster [2, 3]. Mange patienter med alkoholisk cirrose har hypogonadisme, hvilket medfører øget knogletab i sig selv. Ophobning af jern/kobber i leveren og øget ukonjungeret bilirubin kan påvirke osteoblastfunktionen negativt [2, 3].

Specielt binyrebarkhormon og antiviral behandling medfører accelereret knogletab [1, 3, 4].

Malnutrition i form af energi- og proteinfattig kost kan ofte ses ved svære leversygdomme og kan medføre nedsat substrat til knoglematrix [6].

Diagnose

Diagnosen osteodystrofi ved KL stilles ud fra en kombination af klinisk vurdering, billeddiagnostik og blodprøver. Dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) anbefales i Danmark hos postmenopausale kvinder og mænd over 50 år med én eller flere risikofaktorer for osteoporose, hvoraf KL er én selvstændig risikofaktor/årsag til sekundær osteoporose [5, 12]. D-vitaminmangel skal behandles før DXA, og der stiles mod et 25(OH)D-niveau over 50 nmol/l, helst 75 nmol/l. En planlagt systemisk behandling med glukokortikoid i en daglig dosis svarende til mindst 5 mg prednisolon i tre måneder eller akkumuleret dosis svarende til 450 mg prednisolon på et år, som kan anvendes ved KL, f.eks. autoimmun hepatitis, er ligeledes én risikofaktor. Internationalt anbefales DXA ved diagnose af KL [1, 2, 13]. Hos postmenopausale kvinder og personer over 50 år defineres osteoporose som T-score ≤ –2,5 i et af målområderne (columna eller hofte) og osteopeni som T-score på mellem –1 og –2,4 [4, 6, 10]. Diagnosen osteoporose stilles også ved forekomst af lavenergifraktur i columna eller hofte uanset T-score. Hos yngre anses Z-score under –2 som lavt for alderen [4] og osteoporose, hvis der samtidig er lavenergifraktur. Gentagelse af DXA afhænger af resultat af første skanning [4], komorbiditet [6] og eventuel farmakologisk behandling. Ascites > 4 l skal dræneres før DXA, da væsken giver falsk for lav T-score specielt i columna [14]. Figur 1 viser en mulig algoritme for udredning af patienter med fremskreden KL med DXA udarbejdet med hovedvægt på nationale behandlingsvejledninger fra Dansk Endokrinologisk Selskab og internationale retningslinjer [2, 6]. Blodprøver tages for at vurdere årsager til sekundær osteoporose [12].

Prævalens af osteoporose og frakturer ved kronisk leversygdom

I en metaanalyse af 836 patienter fra ti studier var prævalensen af osteoporose hos patienter med cirrose 14,8% og signifikant højere end den aldersjusterede prævalens af osteoporose på 12,6% [5]. Patienterne var i gennemsnit 52 år og var godt 50% kvinder med cirrose primært på baggrund af alkohol eller hepatitis C [5].

En anden metaanalyse viste, at patienter med cirrose havde dobbelt så stor sandsynlighed for at udvikle osteoporose sammenlignet med baggrundsbefolkningen (OR = 1,93 (95% KI: 1,84; 2,03)), og specielt knoglemassen i columna lå lavt [14]. Risikoen for fraktur var mere end fordoblet (OR = 2,30 (95% KI: 1,66; 3,18)) [14]. I metaanalysen indgik 21 studier med 76.521 patienter og 695.330 kontrolpersoner, heraf to danske studier [15, 16], mens ca. halvdelen var fra ikkeeuropæiske lande. I begge danske studier fandtes markant øget risiko for alle frakturtyper hos patienter med cirrose. Den relative risiko for lavenergifrakturer var højest hos de yngre (< 50 år), og særligt når alkohol var ætiologien til cirrose. Hoftefrakturrisikoen fandtes mindst femdoblet hos patienter med alkoholisk cirrose sammenlignet med alders- og kønsmatchede kontrolpersoner uden cirrose. Den forøgede risiko sås særligt hos yngre voksne, hvor frakturer ellers er sjældne, og 30-dages mortalitet efter en hoftefraktur var omkring 10% og markant øget i forhold til alders- og kønsmatchede kontrolpersoner [16].

Patienter med primær biliær kolangitis (PBC) havde ligeledes forhøjet frakturrisiko og øget dødelighed efter fraktur [17, 18]. Det var specielt prævalensen af columna- og hoftefrakturer, men også antallet af distal radius- og proksimale humerusfrakturer var signifikant øget. Faktorer, der var associeret med frakturer, inkluderede alder, kvindekøn, osteoporose, reumatoid artritis, dekompenseret cirrose og undervægt [18]. Sammenfald i columna fandtes hos patienter med PBC med osteoporose eller osteopeni med T-score under –1,5 [19]. Et mindre studie med kontrolgruppe fandt signifikant lavere knoglemasse hos patienter med Child-Pugh-score A-, B-, C-cirrose af forskellige ætiologier sammenlignet med kontrolgruppen, men ingen signifikant forskel i knoglemineraltæthed mellem Child-Pugh-score A, B og C indbyrdes [9].

Behandling

Målet for behandlingen af osteodystrofi er at optimere knoglemetabolismen og samtidig behandle den underliggende KL samt at forebygge frakturrelateret mortalitet. Behandlingen består af både livsstilsinterventioner og farmakologisk terapi. Patienterne bør rådes til ryge- og alkoholstop, vægtbærende motion og sufficient ernæring [2, 6]. Kalciumindtaget anbefales at være 1.000-1.500 mg dagligt i kost og/eller som kalciumtilskud og 10-20 µg (400-800 IU) D₃-vitamin dagligt [6, 10]. Optimalt bør 25(OH)D ligge over 75 nmol/l [2, 6]. Kalciumtilskud som kalciumkarbonat bør indtages sammen med fødevarer for at øge optagelsen. Kalciumcitrat er derimod mere egnet til patienter med aklorhydri eller andre tilstande, der kan forringe den gastrointestinale absorption og kan indtages uafhængigt at et måltid [10].

Farmakologisk behandling af knoglesygdommen

I ingen af nedenstående studier hos patienter med KL er der nok deltagere til at se en frakturreduktion. Der er kun få randomiserede studier og primært med antiresorptiv medicin. Der foreligger ingen større studier med anabolbehandling.

Bisfosfonater

Bisfosfonater er undersøgt i mindre studier af et [20-24] til to års [25] varighed. To af studierne var ikke randomiserede, men med en kontrolgruppe [20, 22], og de øvrige var randomiserede. Interventionen var hhv. peroral alendronat [20, 21, 25, 26], risendronat [20, 22], ibandronat [25], etidronat [26] eller i.v. zoledronsyre [23, 24]. Ét studie har kun mænd med [23], to studier kun kvinder [25, 26] og de øvrige begge køn. I fire studier havde alle PBC [21, 24-26]. Alderen var fra 47 år [23] til 69 år [24]. I de fleste studier fik deltagerne kalk og D-vitamin. For både alendronat 70 mg pr. uge årlig zoledronsyre fandtes signifikant stigning i knoglemassen i columna og hoften allerede efter et års behandling [20, 21, 25, 26]. For risedronat og ibandronat fandtes kun en stigning signifikant i columnas knoglemasse. Der fandtes et fald i knogleomsætningen ved bisfosfonatbehandling [21, 23-25].

Man fandt ingen øget blødningsrisiko ved at give 35 mg risedronat pr. uge. Her havde hovedparten af patienterne cirrose på grund af hepatitis B, hepatitis C eller alkohol samt gastroskopisk verificerede øsofagusvaricer grad 1-2 uden blødningsstigmata [22].

Denosumab

I et etårigt randomiseret studie med denosumab subkutant givet hver sjette måned eller zoledronsyre fandtes en signifikant stigning i knoglemassen i både ryg og hofte ved begge behandlinger [24]. Et retrospektivt studie uden kontrolgruppe inkluderede 60 patienter (gennemsnitsalder 74 år, 78% kvinder) med KL og osteoporose. De fik 60 mg denosumab subkutant hver sjette måned i 12 måneder. Knoglemassen i columna og hofte steg signifikant [27]. I en caseserie med ti postmenopausale kvinder med autoimmun leversygdom og osteoporose (gennemsnitsalder 68,5 år) steg knoglemassen i columna signifikant over 36 måneder ved halvårlig injektion af 60 mg denosumab [28]. I alle studier faldt knogleomsætningen.

Raloxifen: selektiv østrogenreceptormodulator

Raloxifen 60 mg dagligt er kun til postmenopausale kvinder. I et mindre etårigt pilotstudie, som inkluderer kvinder med osteopeni og PBC og en matchet kontrolgruppe, steg knoglemassen i columna signifikant efter ét års behandling med raloxifen i forhold til kontrolgruppen, mens der ikke var ændringer i lårbenshalsen. Raloxifen synes sikkert [29].

Kønshormonsubstitution

Overordnet indgår kønshormonsubstitution ikke som anbefalet terapi af osteoporose i Danmark. I et lille randomiseret åbent toårigt studie fik postmenopausale kvinder (gennemsnitsalder 57 år) og PBC transdermal østradiol og medroxyprogesteron. Alle fik alfacalcidol og kalcium dagligt. Knoglemassen steg signifikant i columna i behandlingsgruppen [30]. Testosteronbehandling kan overvejes ved hypogonadisme hos mænd, men anvendes med forsigtighed på grund af mulig øget risiko for hepatocellulært karcinom [6].

Diskussion og konklusion

Fundet af en højere forekomst af osteoporose, frakturrelateret mortalitet, særligt hos en yngre patientgruppe med KL og cirrose, understreger, det er vigtigt at anerkende KL’s rolle i den tidlige udvikling af osteoporose i denne population. Der foreligger kun få kliniske behandlingsstudier, og disse omfatter generelt et begrænset antal deltagere. Studiepopulationerne er heterogene, og for behandlingerne er der surrogatendepunkter (knoglemineraltæthed) og ikke påvist reduktion i frakturer. Der er behov for yderligere forskning, særligt veltilrettelagte prospektive og randomiserede studier, der undersøger frakturrisiko og langsigtede kliniske gevinster. Knoglepåvirkningen kan ikke alene forklares ved klassiske risikofaktorer som inaktivitet, malnutrition og alkohol, men skyldes formentlig også leversygdommens patofysiologiske konsekvenser i sig selv. Det er vigtigt at iværksætte tidlig udredning og intervention. Behandlingen bør inkludere livsstilsændringer og behandling af KL. DXA bør foretages, særligt hos patienter over 50 år. Bisfosfonater eller denosumab i kombination med kalcium og D-vitamin viser en signifikant stigning i knoglemassen i både columna og hofte. Der mangler større randomiserede studier, der kan dokumentere effekten på frakturreduktion og afklare optimal behandling hos patienter med forskellige ætiologier af KL.

Perspektivering

Osteodystrofi ved KL er fortsat en undererkendt komplikation. En systematisk screening for osteoporose og øget klinisk opmærksomhed kan bidrage til tidligere diagnose og deraf målrettet behandling. Der er behov for prospektive og randomiserede studier, der undersøger frakturrisiko og langsigtede kliniske gevinster.