Østrogen til forebyggelse af recidiverende urinvejsinfektioner hos postmenopausale kvinder - gennemgang af et Cochrane-review

Recidiverende urinvejsinfektioner (RUVI) hos kvinder er en velkendt klinisk problemstilling, specielt i almen praksis. To risikopopulationer udskiller sig: unge, seksuelt aktive kvinder henholdsvis ældre kvinder, oftest flere år efter menopausen. Patofysiologien - og dermed forebyggelses- og behandlingsstrategien - er ret forskellig i de to grupper. Hos postmenopausale kvinder spiller flere faktorer ind (se Figur 1 ): En aldersbetinget svækkelse af blærens innervation og/eller detrusormusklens kontraktilitet kan reducere blærens tømmefunktion. Urogential prolaps kan medføre infravesikal obstruktion eller et utømmeligt reservoir i et cystocele. Inkontinens for urin og fæces med påvirkning af den nedre hygiejne samt hormonelt betingede ændringer i urogenitalslimhinder og vaginalflora vil også øge risikoen for RUVI. Endelig kan konkurrerende lidelser som immobilitet, diabetes, sequelae efter neurologiske lidelser eller kirurgi i det lille bækken mv. være medvirkende årsager til RUVI.

Urinvejsinfektioner udgør ca. en ud af fire infektioner og er dermed den næstmest almindelige infektionssygdom. Omkring halvdelen af alle kvinder vil opleve mindst et tilfælde i deres levetid, og belastningen i både primærsektoren og i skadestuer er betydelig [1]. Incidensen af urinvejsinfektioner hos postmenopausale kvinde skønnes at være mellem 4% og 15% pr. år [1]. Vi mangler konsensus om definitionen af RUVI, men i litteraturen anvendes som regel enten tre eller flere tilfælde de seneste 12 måneder, eller to eller flere tilfælde de seneste seks måneder [2]. Symptomatisk diagnostik fører til overdiagnosticering. I et prospektivt amerikansk studie angav 18% at have søgt læge for mindst en urinvejsinfektion (UVI) over en fireårs opfølgningsperiode, mens 9% angav at have haft to eller flere [3]. I et andet prospektivt studie, hvor symptomatisk UVI blev dyrkningsverificeret, havde 7% haft en UVI over en toårig periode, 2% havde haft to og 1% havde haft tre eller flere [4]. De vanlige symptomer på nedre UVI som dysuri, pollakisuri og feber er således uspecifikke, og diagnosen bør derfor verificeres ved mikroskopi eller dyrkning, hvilket desværre langtfra altid forekommer, hverken i den videnskabelige litteratur eller i daglig klinisk praksis.

Østrogen- og progesteronreceptorer er udbredte i den kvindelige urogenitalregion, ikke blot i vaginalslimhinden, men også i det omgivende muskel- og bindevæv. Som følge af den fælles embryologiske oprindelse er østrogen- og progesteronreceptorer også udbredte i urethra, blærehals og trigonum vesica urinaria. I takt med faldet i den endogene kønshormonproduktion ses markante ændringer i det østrogenfølsomme væv, dog manifesterer disse ændringer sig ofte først flere år efter menopausen. Vagina ses med atrofisk, inflammeret og vulnerabelt epitel og afglattede rugae. Det glykogenholdige vaginalekssudat aftager, den normale Lactobacillus -dominerede flora forsvinder, pH stiger, og en tarmpatogen blandingsflora overtager. I urethra og nedre urinblære ses tilsvarende slimhindeatrofi, og man vil ofte bemærke en gabende urethralåbning ved den gynækologiske undersøgelse. Den ændrede vaginalflora og det åbentstående, atrofiske urethra disponerer til ascenderende UVI`er.

Det er vist ved både dyrestudier og humane forsøg, at de postmenopausale forandringer i det urogenitale væv og i vaginalflora er reversible ved behandling med eksogene østrogener, både systemisk og lokalt (vaginalt). Om østrogenbehandling også vil have en gavnlig effekt på de kliniske symptomer, herunder RUVI, besvares imidlertid bedst i randomiserede, kliniske studier, og den nylige litteraturgennemgang fra Cochrane-samarbejdet er derfor velkommen [5].

Evidensen

Cochrane-reviewet inkluderede ni studier, hvor postmenopausale kvinder med RUVI blev randomiseret til enten østrogen (enten systemisk eller lokalt i vagina) eller placebo eller anden aktiv behandling.

To randomiserede studier med henholdsvis 93 og 108 patienter viste begge, at lokal (vaginal) behandling med østrogen reducerede risikoen for UVI'er i behandlingsperioden [6, 7]. Grundet heterogenicitet i design kunne resultaterne fra de to studier dog ikke pooles. I det Israelske studie fra Raz et al blev østriolcreme undersøgt over for placebo: cremen blev appliceret med indføringsrør i vagina natligt i to uger og derefter to gange ugentligt i otte måneder. I den gruppe, der modtog aktiv behandling, fik 16% UVI i behandlingsperioden, mens 63% af placebogruppen fik UVI (risikoratio (RR): 0,25; 95%-konfidensinterval (KI): 0,13-0,50). I den aktive gruppe fik 44% genvækst af Lactobacilli i vagina, mens ingen fik det i placebogruppen. I det norske studie fra Eriksen et al blev 36 ugers behandling med en østrogenholdig vaginal silikonering sammenlignet med ingen behandling. I den aktive behandlingsgruppe fik 51% UVI'er i behandlingsperioden, i den ubehandlede gruppe fik 80% UVI'er (RR: 0,64; 95%-KI: 0,47-0,86). Et mindre dansk studie med 23 patienter, der blev fulgt over fem måneder (som formentlig er undsluppet Cochrane-søgningen grundet sproglige barrierer), kunne der ikke vises signifikant forskel mellem 17?-østradiol-vaginaltablet og placebo, men studiet havde ikke tilstrækkelig statistisk styrke [8].

I to mindre studier har man undersøgt vaginal østrogen over for antibiotika: Raz et al fandt ingen signifikant forskel mellem ni måneders behandling med enten østriol-vaginalstikpiller eller oral nitrofurantoin 100 mg (67% henholdsvis 52% fik UVI i behandlingsperioden) [9]. I et kinesisk studie sammenlignede Xu et al tre måneders behandling med vaginalcreme med konjugeret hesteøstrogen over for langtidsbehandling med oral ofloxacin 600 mg/dag og fandt, at østrogen var betydeligt mere effektivt end quinolon: 7% henholdsvis 80% fik UVI i behandlingsperioden (RR: 0,09; 95%-KI: 0,02-0,36) [10].

I fire studier viste man samstemmende, at systemisk (oral) østrogen ikke reducerede forekomsten af UVI'er i behandlingsperioden sammenlignet med placebo [3, 11-13]. De poolede data fra de fire studier repræsenterer 2.798 patienter, og den vægtede metaanalyse er ganske overbevisende med en RR på 1,08 og 95%-KI på 0,88-1,33. Den væsentligste del af data hidrører fra et studie, som bidrager med imponerende 2.654 patienter og mere end fire års behandling og opfølgning [3]. Dette amerikanske multicenterstudie var dog primært designet til at undersøge den kardiovaskulære effekt af hormontilskud i en population af postmenopausale kvinder med etableret koronarsygdom. Desuden modtog patienterne i aktiv behandling en kombinationsbehandling med 0,625 mg konjugeret ekvint østrogen plus 2,5 mg hydroxyprogesteron, som ikke anvendes i Danmark, hvorfor resultaterne ikke kan overføres på danske forhold.

Diskussion

Vedrørende lokalbehandling med østrogen er evidensen god og indikerer, at langtidsbehandling mindst kan halvere recidiver af UVI. Det er værd at bemærke, at behandlingsvarigheden i de to studier var 8-9 måneder, hvilket er foreneligt med anden evidens, der har vist, at det kan tage ganske lang tid, før effekten af lokal østrogen ses på objektive parametre [14].

Studiet med østriolcreme viste bedre effekt end studiet med østradiolring, men dette kan skyldes forskelle i studiepopulationerne eller andre forhold. Idéelt set burde præparaterne undersøges i head-to-head -studier. Med den foreliggende evidens er det derfor ikke muligt at anbefale den ene behandling frem for den anden, og i den daglige kliniske praksis kan man derfor lade sig vejlede af andre forhold som administrationsmåder, gener, pris mv. samt øvrige indikationer (Tabel 1 ). Østriolcremen synes at afhjælpe seksualgener lidt bedre end de øvrige administrationsmåder [14], formentlig grundet tilførslen af creme snarere end forskellig aktivitet mellem de aktive stoffer. Estradiolringen synes at være lidt bedre accepteret af patienterne, formentlig på grund af den lette administration med ringskift hver tredje måned [15]. Der synes ikke at være væsentlige forskelle mellem præparaterne, når det gælder objektive parametre som vaginalcytologi, pH etc. [15]. Langtidsbehandling med lokal østrogenbehandling giver ikke anledning til væsentlige bekymringer vedrørende systemiske bivirkninger og fordrer ikke samtidig gestagenbehandling, selv om patienten har uterus intakt [16].

Evidensen fra de to studier, i hvilke man undersøgte lokal østrogen over for antibiotika, er svær at overføre til danske forhold. I praksis vil de to behandlingsprincipper ikke stå over for hinanden, men være komplementære, men man må ud fra hensynet til resistensudvikling anbefale et forsøg med lokal østrogen først.

Det er ikke klart, hvorfor langtidsbehandling med systemisk østrogen synes uden effekt. Muligvis er dosis for lav til at have klinisk relevant effekt på målorganet: et seksmåneders randomiseret studie med 0,625 mg konjugeret ekvint østrogen plus 2,5 mg hydroxyprogesteron sammenlignet med placebo viste ingen signifikant forskel i genvækst af Lactobacilli [13]. Det er også muligt, at den manglende effekt skyldes enten anvendelsen af konjugeret ekvint østrogen, snarere end humant østradiol, eller en antagonistisk virkning af den samtidige gestagenbehandling. Vi har ikke god evidens for en mulig forebyggende effekt af ren systemisk østrogen (som f.eks. gives til hysterektomerede kvinder) på UVI`er. På det foreliggende grundlag kan det derfor konkluderes, at såfremt indikationen for postmenopausal østrogenbehandling alene er urogenitale gener - herunder UVI - må lokalbehandling anbefales.

Søren Brostrøm, Gynækologisk-obstetrisk Afdeling, Glostrup Hospital, DK-2600 Glostrup. E-mail: soren@brostrom.dk

Antaget: 2. marts 2009

Interessekonflikter: Søren Brostrøm har modtaget foredragshonorar, og Gunnar Lose har modtaget forfatterhonorar fra Novo Nordisk A/S.