Overbelastningsskader i senevæv: indsigt i adaptationsmekanismer

Senevæv spiller en central rolle i kraftoverføring fra muskulatur til knogler og er genstand for et betydeligt antal overbelastningsskader ved såvel erhvervsarbejde som fritidsaktivitet. Det er vist, at bindevæv i og omkring sener har en forøget blodgennemstrømning og metabolisk aktivitet under muskelarbejde in vivo, ligesom den ekstracellulære matrix kan stimuleres af fysisk aktivitet, hvorved såvel kollagensyntese som degradation øges i både sener og muskler. Træning medfører en nettosyntese af senevævets kollagen type 1-dannelse, og de omfangsforøgede sener, som veltrænede personer har, bidrager til en mindsket relativ belastning af senerne i træningstilpassede sammenlignet med i utrænede sener. Signaler til initiering af kollagensyntese synes at forløbe parallelt med en mekanisk induceret aktivering af proteaser, som øger degradation af bindevævet i muskler og sener. Hormonelle vækstfaktorer samt inflammatoriske mediatorer spiller en rolle for denne signalering, men den relative betydning af disse faktorer i relation til udvikling af akutte og kroniske seneskader ved arbejde eller sport er uvis. Nyudviklede in vivo-teknikker åbner mulighed for en forståelse af patogenesen ved seneoverbelastning.

Senevævets rolle som kraftoverfører fra muskel til knogler er velaccepteret (1), mens det er mere uafklaret, hvorvidt senebindevæv kan tilpasse blodgennemstrømning, metabolisk aktivitet og kollagenomsætning på optimal vis til øget belastning, og om dette spiller en rolle ved udvikling af overbelastningsskader, der er opstået enten ved erhvervs-, fritids- eller sportsaktivitet. Kollagen i senevæv domineres af fibrillært type 1-kollagen, mens non-fibrillært type 4-kollagen i basalmembran samt type 1 og 3 i epimysium og perimysium dominerer i skeletmuskulatur (2). Øget belastning vil accellerere såvel dannelse og nedbrydning af bindevæv i både sene- og muskelvæv in vitro (3-5), og kollagensyntese primært fra sene- og muskelrelaterede fibroblaster er karakteriseret ved posttranslationelle modifikationer af polypetidkæder, som bidrager til kvalitet og stabilitet af kollagenmolekylet (6) (Fig. 1 ). Kollagensyntese initieres intracellulært med organisering og sekretion af prokollagen efterfulgt af en ekstracellulær modificering af prokollagen til kollagen med en fraspaltning af prokollagentelopeptider (PICP og PINP ved type 1-kollagen) og inkorporering af kollagen i en stabil tværbundet fibrilstruktur. Relationen mellem kollagendannelse/organisering, fibrildiameter/struktur og vævets mekaniske egenskaber i senevæv (og muskler) er ikke helt forstået. Senest er der udviklet menneskemodeller, som tillader en registrering af vævsmetabolisme, blodgennem-strømning, inflammatorisk aktivitet og kollagenomsætningen i relation til senerelaterede vævsregioner ved fysisk aktivitet (7-10), ligesom UL-undersøgelse af de mekaniske egenskaber i en menneskesene under fysisk aktivitet har givet information om kobling mellem vævsomsætning og viskoelasticitet i humant rask senevæv (11).

Arbejdsinducerede ændringer i senemetabolisme
og blodgennemstrømning

Iskæmilignende tilstande nævnes i talrige lærebøger som værende afgørende ved opståen af såvel akutte som kroniske seneskader. Det er imidlertid in vivo vist, at blodgennemstrømningen stiger mangefold i senevæv under fysisk aktivitet, at der findes en betydelig iltoptagelse, og at vævsoxygeneringen ikke falder markant i senevæv under intenst muskelarbejde (9, 12). Disse fund indikererer dels en ganske betydelig iltoptagelse i området omkring senevæv, dels at selv små arbejdsbelastninger synes at resultere i iskæmiske forhold i senevæv. En mulig regulator af senevævets blodgennemstrømning er prostanoiderne (prostacyclin og prostaglandin E2 ), bradykinin og adenosin, som alle er fundet at blive frigjort fra både sene- og muskelvæv under fysisk aktivitet in vivo (13). Såfremt dannelsen af prostaglandin blokeres med indometacin og acetylsalicylsyre eller med cyclooxygenase-2-specifikke blokkere, halveres den arbejdsinducerede stigning i blodgennemstrømning af senevæv. Dette er interessant i relation til behandling af overbelastningsskader af sener, som ofte er forbundet med hyperæmi, og som samtidig ofte behandles med prostanoidsyntesehæmmende droger. Under anvendelse af mikrodialyseteknik, hvorved interstitielle vævskoncentrationer kan bestemmes, og hvorfra vævsfrigørelse eller -optagelse kan estimeres, er der påvist ændringer i kulhydratmetabolitter, som indikerer øget metabolisk flux i peritendinøst væv under fysisk aktivitet (7). Studier på grise har endvidere vist, at disse peritendinøse forandringer under fysisk stress afspejler ændringer i selve senevævet (14). Præliminære data tyder endvidere på, at man under anvendelse af PET kan påvise en betydelig forøget glukoseoptagelse i akillesseneregionen ved cykelarbejde. Samlet udviser senevæv hos mennesker således en betydelig forøgelse i metabolisk aktivitet og blodgennemstrømning under muskelarbejde.

Kollagenomsætning i senevæv -
regulering og adaptation til fysisk belastning

Kollagendannelse i muskelvæv forøges hos dyr i forbindelse med træning, mens immobilisering sænker kollagensyntesen (3). Akut mekanisk belastning medfører en nedsat kollagen type 1-dannelse efterfulgt af en markant stigning i dagene efter fysisk aktivitet (8). Initialt nedsat proteindannelse under mekanisk belastning og en efterfølgende forøgelse i restitutionsfasen efter arbejde er analogt med fund inden for muskelproteinsyntese ved fysisk aktivitet (15) (Fig. 2 ). Endvidere har træningsstudier vist, at kollagen type 1-syntesen i senevæv kronisk eleveres ved ugers fysisk træning, hvorimod degradation af kollagen type 1 forøges mest udtalt i de første træningsuger (16). Disse fund indikerer, at træning medfører en forøgelse af kollagenomsætning, mens en markant nettosyntese først fremkommer efter talrige ugers/måneders indsats og kan forklare, hvorfor senevæv kræver betydelig tid for at adaptere optimalt til mekanisk belastning på trods af en ganske høj vævsomsætning af kollagen (17) (Tabel 1 ).

Vækstfaktorer, cytokiner og prostaglandiner vides at stimulere kollagensyntesen, når dette er studeret i cellekulturer med fibroblaster (18) (Tabel 2 ). Potentielle stimulatorer af kollagensyntese som IGF-1, TGF-β og bFGF er fundet at forøge kollagendannelsen i kardiale fibroblaster hos rotter, ligesom PDGF er fundet at stimulere sekretion af basalmembran, herunder type 4-kollagen. Det er uafklaret, hvorvidt mekanisk belastning under en tilstedværelse af vækstfaktorer primært øger antallet af kollagenproducerende celler, eller snarere har en direkte effekt på transkriptionen af kollagengener in vivo. Enkelte forsøg har vist, at tilførsel af vækstfaktorer i farmakologiske doser resulterer i en forøgelse af fibroblasters kollagensyntese ved mekanisk belastning, men der er ikke gjort forsøg på at belyse dette in vivo. Signalering af mekanotransduktion i bindevæv er central for en forståelse af interaktionen mellem belastning og biokemiske reaktioner (19, 20). Den integrinmedierede kobling af celler til kollagenmatricen, som forbinder den ekstracellulære matrix til cytoskelettet, anses for at være en vigtig overfører af mekaniske kræfter over cellemembranen (19, 21, 22), og ved muskel-sene-overgangen er mangel på integrin vist at være forbundet med strukturel skade under muskelkontraktioner.

Kollagendegradering initieres af matrixmetalloproteaser (MMP), og aktivering af MMP i muskelvæv er fundet at forløbe parallelt med en aktivering af vævsinhibitorer af MMP (TIMPs) (23), og specifikke integriner er fundet at regulere metalloproteaseekspression i fibroblastkulturer, som udsættes for mekanisk belastning (22). MMP-1 har under farmakologisk stimulering været påvist at kunne produceres lokalt i senevæv hos mennesker, men en eventuel interaktion med fysisk aktivitet er ukendt. Ekspressionen af MMP-3 i vævsprøver fra senevæv fra mennesker synes at være nedreguleret i degenereret væv, samtidig med at mRNA-niveauet for kollagen type 1 og 3 er forøget. Dette indikerer en central rolle for MMP-omsætning af kollagen i den raske sene, og at overbelastning medfører en ændret bindevævshomeostase. Det er vist at MMP 1-ekspressionen kan moduleres af vækstfaktorer, inflammatoriske cytokiner og cytoskeletødelæggende droger som cytochalasin-D, men interaktionen mellem disse faktorer og mekanisk belastning er ukendt. Det synes herudover perspektivrigt at muskelkontraktionsinduceret MMP-proteolyse af kapillærmembran har en central betydning for fysiologisk angiogenese ved fysisk belastning (24). Der er derved skabt mulighed for, at MMP regulerer såvel bindevævstilpasning som vaskulariseringen af sene og muskel ved mekanisk belastning.

Regulering af kollagenomsætning i senevæv er kun sparsomt forstået, men det er foreslået, at den er intimt koblet til degradationsprocesser, understøttet af fund på type 4-kollagenomsætning i muskulatur (23). I dyremuskulatur er det vist, at hårdt excentrisk arbejde (»bremsearbejde«) forøger både transkription og proteindannelse af metalloproteaser, og at dette er ledsaget af en forøgelse i transkription af type IV kollagen (25). Endvidere har man fundet, at totalmængden af kollagen var uforandret, ligesom processen var ledsaget af en aktivering af inhiberende faktorer for metalloproteaser (TIMP). Metalloproteaser kunne således via aktivering af kollagendegradering stimulere til øget kol-lagendannelse, og denne effekt kunne delvist reguleres og limiteres af TIMP (Fig. 3 ).

Senevævskollagenekspression (type 1) kan ændres afhængigt af den ydre påvirkning, således at kompression af sene kan forøge ekspressionen af type 2-kollagen (brusk) (26). Dette påkalder sig speciel opmærksomhed, idet senestrukturer, som udsættes for kronisk kompression (fx fra en skos hælkappe), kan resultere i dannelse af kartilaginøst væv og klinisk tilstedeværelse af varig smerte. En sådan differentiering af kollagenekspressionen afhængigt af den type af mekanisk stimulus kan også ses i dermale fibroblaster, som kan differentiere til myofibroblaster, der udtrykker alphaglat muskelcelleaktin, når cellerne udsættes for mekanisk stress. Visse komponenter i den ekstracellulære matrix, såsom kollagen type 12 og tenascin-C, er endvidere fundet at blive opreguleret ved mekanisk belastning (27), og netop disse to substanser er associeret med fibrillært kollagen i sene og ligamenter og har betydning for den mekaniske modstandskraft i den myotendinøse overgang.

Kobling mellem vævsmorfologi/egenskaber
og skadesudvikling

Bindevævsnetværket spiller en central mekanisk understøttende og kraftoverførende rolle i skeletmuskulatur (28), og det har været foreslået, at kollagen i perimysium forebygger overstrækning af muskelfiberbundter (29), og det er derfor muligt, at strukturelle modifikationer af bindevævet f.eks. ved træning spiller en vigtig rolle ikke kun for senens, men også for musklens modstandsdygtighed over for store belastninger (30, 31). Tilstedeværelse af tværbindinger i senevæv vides at have betydning for senens mekaniske egenskaber (32). Det er med kvantitativ transmissionelektronmikroskopiscanning vist, at kollagen type 1-molekyler primært er orienteret bipolært (C- respektive N-terminal), før dannelse af fibriller foregår, og at fibre som indeholder unipolære fibriller bliver kortere end ellers (33). Interessant er det, at små leukinrige proteoglykaner fungerer som isolatorer omkring kollagenfibriller og sikrer mod skaft til skaft-binding, hvorved de sikrer en optimal spids til spids-interaktion mellem senefibriller. Det er derfor interessant, at aldrende rottemyocardium har et forøget antal af tværbindinger per vægtenhed kollagen, og at dette kan reverteres med fysisk træning (34). Tværsnitsstudier viser, at tværsnitsarealet af en trænet human akillessene er markant større end hos en utrænet person (35), hvilket er foreneligt med en træningsinduceret forøgelse i kollagen type 1-syntese. Det kan vises, at selv om den trænede sene under maksimal muskelbelastning samlet udsættes for et større træk end den utrænede sene, modvirkes dette af det større tværsnitsareal, således at belastningen af senen pr. tværsnitsareal er betydelig mindre hos den trænede person (11, 35). Idet det antages, at belastninger under træning (og arbejde) afpasses i forhold til personens maksimale formåen, er der grund til at tro, at utrænede personer, som påbegynder træning eller belaster sener hårdt ved arbejde, vil være udsat for en større belastning af vævet end den trænede, og de kan derfor overbelaste senerne.

Hos personer med bindevævsdefekt (Ehlers Danlos), som udviser hypermobilitet, kunne en øget eftergivelighed i sene-muskel-kompleksets bindevæv forklare den øgede bevægelighed. Imidlertid viser studier af denne patientgruppe, at de mekaniske egenskaber (stivhed, stressrelaksering) af haseregionens muskel-sene-kompleks er identisk med dem hos raske kontrolpersoner (36). Da patientgruppen er mere smidig i leddene end kontrolpersonerne, er der derfor grund til at tro, at det øgede bevægeudslag hos denne patientgruppe enten skyldes en øget eftergivelighed i ledkapsler, eller at tolerancen over for stræk er forøget i forhold til hos raske. Det sidste passer med fund hos raske personer som udfører smidighedstræning (37), og idet styrketræning hos raske vides at kunne øge stivheden af bindevævet i sener og muskler, kan det ikke udelukkes, at styrketræning derfor kunne modvirke hypermobilitet og uhensigtsmæssig ledpåv irkning hos denne patientgruppe.

Et klassisk spørgsmål i relation til seneskader er, hvorfor sener rumperer? Ud over at afspejle et misforhold mellem brudstyrke og belastning, er det uafklaret, hvorvidt der er tale om, at en rumperet sene har været beskadiget eller haft vævsforandringer forud for rupturen. Degenerative forandringer har været fundet i biopsier, der er udtaget dage efter ruptur, og disse fund passer med nogle af de forandringer, som er blevet påvist ved kronisk akillessenebevær (38). Endvidere har det været fremført, at medikamina som eksempel fluoquinoloner kan være disponerende for senerupturudvikling. I et studie, der er publiceret for nylig, er det fundet at fibrildiameteren i akillessenevæv fra akut rumperede sener var mindre end i sener fra raske individer (39). Da diameteren i biopsier fra rumperede og intakte sener taget 3-4 cm proksimalt for rupturstedet ikke var forskellig, tyder fundene således på en lokalt ændret senemorfologi på rupturstedet. Det er påfaldende, at der til trods for disse morfologiske fund ikke fandtes klinisk smerte forud ruptur, men at der i alle tilfælde var tale om individer, som i løbet af få måneder havde øget deres idrætsaktivitet markant.

Konklusion

Udforskning af bindevæv og ekstracellulære matrixkomponenter i relation til fysisk aktivitet er i sin initiale fase, men der er tegn på, at humant senevæv reagerer dynamisk på belastning. Eksistensen af flere signalveje, som konverterer mekanisk påvirkning til genekspression og proteindannelse i sener, er påvist, og overbelastning synes at involvere et misforhold mellem kollagennedbrydning og den restitutionsassocierede kollagensyntese. Senevævs adaptation til belastning involverer et samspil mellem aktivering af proteaser og vækstfaktorer samt inflammatoriske/vasoaktive substanser, som for fleres vedkommende frisættes lokalt i vævet omkring senen. Med de tilgængelige in vivo udviklede teknikker er der skabt mulighed for fremtidige studier af patogenesen bag seneskader hos mennesker i forbindelse med aktivitet.

Michael Kjær , Idrætsmedicinsk Forskningsenhed, H:S Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV. E-mail: bk01@bbh.hosp.dk

Antaget den 6. november 2002.

H:S Bispebjerg Hospital, Medicinsk Center, Reumatologisk Klinik H, Idrætsmedicinsk Forskningsenhed, København.

Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang ned litteraturlistens 39 numre. Oplysninger om denne baggrundslitteraur kan fås ved henvendelse til forfatterne.

1. Alexander RM. Energy-saving mechanisms in walking and running. J Exp Biol 1991;160:55-69.
2. Listrat A, Lethias C, Hocquette JF et al. Age-related changes and location of types I, III, XII and XIV collagen during development of skeletal muscles from genetically different animals. Histochem J 2000;6:349-56.
3. Savolainen J, Myllylä V, Myllylä R et al. Effects of denervation and immobilization on collagen synthesis in rat skeletal muscle and tendon. Am J Physiol 1988b;254:R897-902.
4. Kovanen V. Effects of ageing and physical training on rat skeletal muscle [disp]. Acta Physiol Scand 1989;577(suppl 135):1-56.
5. Han X-Y, Wang W, Komulainen J et al. Increased mRNAs for procollagens and key regulating enzymes in rat skeletal muscle following downhill running. Pflügers Arch 1999;437:857-64.
6. Parsons M, Kessler E, Laurent GJ et al. Mechanical load enhances procollagen processing ind dermal fibroblasts by regulating levels of procollagen C-proteinase. Exp Cell Res 1999;252:319-31.
7. Langberg H, Skovgaard D, Karamouzis M et al. Metabolism and inflammatory mediators in the peritendinous space measured by microdialysis during intermittent isometric exercise in humans. J Physiol 1999;515:919-27.
8. Langberg H, Skovgaard D, Petersen LJ et al. Type-I collagen turnover in peritendinous connective tissue after exercise determined by microdialysis. J Physiol 1999;521:299-306.
9. Boushel R, Langberg H, Green S et al. Blood flow and oxygenation in peritendinous tissue and calf muscle during dynamic exercise. J Physiol 1999;524:305-13.
10. Boushel R, Langberg H, Olesen J et al. Regional blood flow during exercise in humans measured by near-infrared spectroscopy and indocyanine green. J Appl Physiol 2000; 89:1868-78.
11. Magnusson SP, Aagaard P, Rosager S et al. Load-displacement properties of the human triceps surae aponeurosis in vivo. J Physiol 2001;531:277-88.
12. Langberg H, Bulow J, Kjær M. Blood flow in the peritendinous space of he human Achilles tendon during exercise. Acta Physiol Scand 1998;163:149-53.
13. Langberg H, Bjørn C, Boushel R et al. Exercise induced increase in interstitial bradykinin concentration of skeletal muscle and peritendinous tissue in humans. J Physiol 2002;542:977-83.
14. Langberg H, Olesen JL, Bulow J et al. Metabolism in the Achilles tendon and in the peritendinous space measured by microdialysis. Acta Physiol Scand 2002;174:377-80.
15. Rennie MJ, Tipton KD. Protein and amino acid metabolism during and after exercise and the effect of nutrition. Annu Rev Nutr 2000:20:457-83.
16. Langberg H, Rosendal L, Kjær M. Training-induced changes in peritendinous type I collagen turnover determined by microdialysis in humans. J Physiol 2001;534:297-302.
17. Gineyts E, Cloos PAC, Borel O et al. Racemization and isomerization of type I collagen C-telopeptides in human bone and soft tissues: assessment of tissue turnover. Biochem J 2000;345:481-5.
18. Banes AJ, Tsuzaki M, Hu P et al. PDGF-BB, IGF-1, and mechanical load stimulate DNA synthesis in avian tendon fibroblast in vitro. J Biomechanics 1995; 28:1505-13.
19. Choquet D, Felsenfeld DP, Sheetz MP. Extracellular matrix regidity causes strengthening of integrin-cytoskeleton linkages. Cell 1997;88:39-48.
20. Ingber D. Cellular tensigrity: exploring how mechanical changes in the cytoskeleton regulate growth migration and tissue pattern during morphogenesis. Int Rev Cytol 1994;150:173-224.
21. Yano Y, Geibel J, Sumpio B. Cyclic strain induces reorganisation of integrin alpha 5 beta 1 in human umbilical vein endothelial cells. J Cell