Overvægt og genetik

I denne artikel vil vi præsentere centrale genetiske aspekter i relation til overvægt. Vi vil beskrive varianter, der associerer med monogen og polygen overvægt, samt belyse, hvordan sammenhængen mellem specifikke varianter og overvægt er påvirket af alder og den population, man undersøger. Vi vil ydermere beskrive, hvordan genetik har øget vores biologiske forståelse for overvægt, og hvordan vi ser mulighederne for at anvende genetik i klinisk praksis. Som afslutning beskriver vi nyere tiltag inden for genetisk forskning, der potentielt kan bidrage til mere individualiseret behandling i fremtiden.

BAGGRUND

Overvægt er et stigende problem på både samfunds- og individniveau og har betydelige konsekvenser for folkesundheden. Gennem de seneste årtier er antallet af individer med overvægt steget blandt voksne, mens tendensen blandt børn og unge er stagneret [1]. Seneste tal fra »Den nationale sundhedsprofil 2021« viser, at andelen med svær overvægt (BMI ≥ 30) er steget fra 13,6% i 2010 til 18,5% i 2021 [2]. Dette er en bekymrende tendens, idet overvægt disponerer til udvikling af en lang række somatiske og psykosociale tilstande, hvoraf metaboliske sygdomme såsom type 2-diabetes, fedtleversygdom og hjerte-kar-sygdom samt cancer er særligt hyppige [3].

Den kliniske præsentation af overvægt er heterogen, da individer med det samme BMI kan udvise stor variation i fedtfordeling og udvikling af komplikationer . Eksempelvis har nogle individer en større tilbøjelighed til at lagre en del af fedtet ektopisk, i og omkring de indre organer i thorax og abdomen og i musklerne, mens andre lagrer det subkutant [4].

Årsagerne til overvægt er mangeartede, og tilstanden opstår som et resultat af et komplekst samspil imellem biologiske og miljømæssige faktorer [5]. Særligt de genetiske aspekter er af betydning for den store variation i kropsvægt blandt individer, samt hvordan individet reagerer på et miljø, der fremmer udviklingen af overvægt [5]. Fra familie- og tvillingestudier er arveligheden estimeret til at være 40-70% [6].

Den genetiske komponent ved overvægt kan være monogen, hvor enkelte relativt sjældne mutationer ofte alene har stor effektstørrelse og medfører svær overvægt, eller polygen, hvor et stort antal hyppige varianter, hver med lille effektstørrelse, tilsammen udgør den genetiske prædisposition. På trods af genetikkens betydning for udvikling af overvægt har nyere studier vist, at en sund livsstil kan reducere risikoen for overvægt, selv hos individer, der er genetisk disponeret for overvægt [7].

FRA FÅ CASES TIL STORE POPULATIONER

Siden midten af 1990’erne er antallet af genetiske studier i overvægt steget markant. De første genetiske studier var baseret på analyser af mus og individer med svær overvægt [5]. Fælles for disse studier var, at man gik casebaseret til værks og identificerede gener, hvor enkelte varianter havde stor effekt og forårsagede svær overvægt, deraf navnet monogen overvægt (Figur 1). Monogen overvægt kendetegnes ved at være sjældent forekommende, at have tidlig debut og ved ofte at være invaliderende, men kan også vise sig i forbindelse med syndromer, hvor individet kan have varierende grader af dysmorfe træk, forsinket kognitiv udvikling eller organspecifikke defekter [8].

Siden det humane genom blev kortlagt i 2001, har teknologien for genotypning og sekventering udviklet sig hastigt, hvilket har muliggjort hurtigere og billigere analyse af mange genvarianter og individer på én gang. Således har genetiske studier i overvægt udviklet sig til primært at være associationsstudier med et stort antal varianter fordelt over hele genomet (genome-wide association studier, GWAS) udført i store populationskohorter, biobanker og konsortier.

GWAS har primært været udført med europæere, hvor man har identificeret mere end 900 genetiske varianter, der associerer med BMI [9]. Størstedelen af disse varianter er hyppige og har en lav effektstørrelse, og den største rapporterede effekt er på 0,35 kg/m² pr. risikoallel for varianter i FTO [6, 9] (Figur 1).

I modsætning til varianterne identificeret hos europæere har man i studier af isolerede populationer fundet varianter med langt større effekt på overvægt. I studier af individer fra Grønland har man identificeret en variant på kromosom 11 med en effektstørrelse på 0,64 kg/m² pr. effektallel [10] og en variant i SI med en effektstørrelse på 2,0 kg/m² blandt bærere af to kopier af effektallellen [11]. Begge disse varianter associerer med et lavere BMI og en gunstig metabolisk profil. Omvendt associerer en mindre hyppig variant i ADCY3 med en øget risiko for overvægt med en effektstørrelse på 7,3 kg/m² blandt bærere af to kopier af effektallellen [12]. Ydermere har studier af individer fra Samoa identificeret en hyppig variant i CREBRF med stærk association til et højt BMI med en effektstørrelse på 1,36 kg/m² pr. allel [13] (Figur 1). Disse særlige varianter med både større hyppighed og effektstørrelse kan potentielt anvendes klinisk til forebyggelse ved tidligt at identificere individer med høj risiko for at udvikle overvægt, og de kan give en mere specifik information om ætiologien bag overvægten.

GENETIK: ET VÆRKTØJ TIL AT FORSTÅ BIOLOGIEN BAG OVERVÆGT

I takt med at de monogene og polygene varianter er blevet identificeret, er vores indsigt i de komplekse biologiske processer, der styrer og regulerer vores kropsvægt samt anvendelsesmulighederne for genetisk information i klinisk praksis øget betragteligt.

De første monogene varianter blev identificeret i LEP og LEPR som koder for hhv. sulthormonet leptin og dets receptor [5]. Leptin udskilles til blodet fra fedtcellerne i et niveau, der er proportionelt med størrelsen på den samlede fedtmasse [14], og signalerer til neuroner i hypothalamus, der udtrykker melanocortin 4-receptoren (MC4R) [15]. Denne leptin–melanocortin-signalering er central for kroppens appetitregulering og energibalance, og størstedelen af de monogene varianter koder for signalstoffer i netop leptin–melanocortin-signaleringen i hjernen (Figur 2). MC4R-varianter er de hyppigst forekommende med en estimeret prævalens på < 1% i den generelle befolkning og op til 5% blandt børn med svær overvægt [16, 17], mens forekomsten af overvægt og svær overvægt er 85% blandt bærere [18]. Fælles for de monogene varianter er, at de ofte fører til klinisk svær overvægt med hyperfagi [5, 8]. Denne indsigt er vigtig for at forstå den kliniske præsentation blandt patienter med monogen overvægt, og klinisk bliver varianterne både anvendt til diagnostik, prognose og i nogle tilfælde til udvikling og valg af behandling med eksempelvis glukagonlignende peptid-1-receptoragonister eller MC4R-agonister [19, 20].

I lighed med de monogene varianter har man for de polygene varianter, der associerer med BMI, vist, at deres effekt primært medieres via forskellige områder og signaleringsveje i hjernen [6] (Figur 2). I modsætning til dette har man vist, at de genetiske varianter, der associerer med fedtfordeling, i form af ratioen mellem talje- og hofteomkreds [21], primært påvirker ekspression af gener i perifere væv, primært fedtvæv [21, 22] (Figur 2). Disse fund indikerer, at både fedtvævet og centralnervesystemet har stor betydning for kropsform og sammensætning.

GENETISK RISIKOSCORE

Enkeltvis har de polygene varianter begrænset klinisk brugbarhed i forhold til prædiktion og forebyggelse af overvægt, men brugbarheden øges, hvis man kombinerer dem i genetiske risikoscorer. En genetisk risikoscore er et tal for et individs samlede genetiske risiko for øget BMI. De genetiske varianter, der med stor statistisk sandsynlighed associerer med øget BMI (genome-wide-signifikante varianter), forklarer tilsammen 6% [9] af variationen i BMI. Inkluderer man yderligere varianter, der med mindre sandsynlighed associerer med BMI, kan man forklare op til 14% af variationen i BMI [23].

Med en genetisk risikoscore, der inkluderer mere end 2,1 mio. varianter [6], har man bl.a. vist, at individer med de højeste 10% af risikoscoren har en 13 kg højere gennemsnitsvægt og en 25 gange større forekomst af svær overvægt end de 10% med den laveste risikoscore [23]. Sammenlignet med resten af populationen har de højeste 10% en 4,2 gange større risiko for at have et BMI over 40 samt en væsentligt øget mortalitet og risiko for hjerte-kar-sygdom og diabetes [23]. Med disse effektstørrelser kommer vi således tættere på et værktøj, der klinisk vil kunne bruges til at stratificere individer på deres risiko for både overvægt og kardiometaboliske følgesygdomme.

Hvor stærkt den genetiske risikoscore associerer med vægt, har vist sig at være afhængigt af alder, idet der ved fødslen er en beskeden forskel i vægt imellem dem med den højeste og laveste risikoscore, mens forskellen stiger til 3,5 kg i otteårsalderen og 12,3 kg i 18-årsalderen [23] (Figur 3). Kigger man på effekten af enkelte hyppigt forekommende varianter i LEPR, ADCY3 og FTO, ser man ligeledes en aldersafhængig effekt fra fødslen og op igennem barndommen [24] (Figur 3). Slutteligt har en større metaanalyse vist, at arveligheden af BMI er større i barn- og ungdommen i forhold til voksenlivet [25]. Samlet indikerer disse fund, at de genetiske varianter har et tidsvindue for den største effekt og dermed ikke har en konstant effekt på kropsvægten igennem livet.

OVERVÆGT: MERE END BARE ET BMI

BMI er objektivt det meste udbredte mål for overvægt og ligeledes det mest undersøgte kliniske træk i genetiske studier af overvægt. Som tidligere nævnt har man identificeret særskilte genetiske varianter, som associerer med talje-hofte ratioen [21, 22], men også varianter, som associerer til en kropsform med et lavt taljemål og et højt hoftemål, som medfører en gunstig kardiometabolisk profil [22]. Set fra et genetisk perspektiv understøtter disse fund, at BMI er et forsimplet mål i forhold til at identificere individer med høj risiko for kardiometaboliske komplikationer.

Hvis vi kan øge forståelsen af de specifikke mekanismer, der forårsager overvægt i subgrupper af individer, og dermed opløse noget af heterogeniteten, vil vi kunne stratificere patienter med overvægt og muligvis forbedre forebyggelses- og behandlingsmulighederne. For at opnå dette bevæger den genetiske forskning sig hen imod analyser af mere specifikke fænotyper (f.eks. kropsfedtprocent eller -fordeling) og mod underopdeling af genetiske risikoscorer. Med en underopdeling inkluderes kun genetiske varianter, som enten 1) er udtrykt i et specifikt væv (eksempelvis fedtvæv) eller en specifik celletype (eksempelvis fedtcellen), som er relevant for udviklingen af overvægt eller 2) er associeret med udvalgte træk relateret til overvægt som f.eks. forhøjet blodglukoseniveau, hyperinsulinæmi eller niveauet af cirkulerende biomarkører såsom adipokiner, lipider eller proteiner. Slutteligt vil anvendelsen af mendelsk randomisering kunne kortlægge kausale sammenhænge imellem udvikling af overvægt og disponerende faktorer [26].

KONKLUSION

Overvægt er en kompleks tilstand med en betydelig genetisk komponent både i forhold til graden af overvægt og fordelingen af det akkumulerede fedtvæv. Der er en betydelig heterogenitet i genetikken ved overvægt, hvornår i livet de enkelte genvarianter virker, den kliniske præsentation, og hvilke varianter der er af betydning i forskellige populationer. Monogene varianter har betydning for diagnostik, behandling og rådgivning på individniveau, mens genetiske risikoscorer kan bruges til risikostratificering på populationsniveau. Fremadrettet er det målet, at vi kan anvende genetisk information til ny biologisk indsigt, udvikling af nye lægemidler samt til at stratificere i forhold til udviklingen af kardiometaboliske følgesygdomme, hvilket kan få stor betydning for forebyggelse og behandling i klinisk praksis.

Korrespondance Torben Hansen. E-mail: torben.hansen@sund.ku.dk

Antaget 9. august 2022

Publiceret på ugeskriftet.dk 17. oktober 2022

Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V06220398