Overvægtsrelateret astma hos børn og unge

Forekomsten af børn og unge, som har både astma og svær overvægt, har været stigende i de seneste årtier. Svær overvægt er en etableret risikofaktor for udvikling af astma og astmaforværringer, og en nyere metaanalyse viste ydermere, at børn, som har svær overvægt, var mere tilbøjelige til at have astma end børn, som har overvægt [1]. Genetiske studier peger på, at overvægt kommer før astma og nedsat lungefunktion og ikke den anden vej rundt [2]. Overvægtsrelateret astma menes at skyldes påvirkning af lungernes mekaniske egenskaber og remodellering af luftvejene pga. systemisk inflammation og metabolisk dysregulering (Figur 1) [3]. Overvægtsrelateret astma er præget af T-hjælpercelle type 1 (Th1)-inflammation og nedsat lungefunktion, der responderer dårligt på traditionel astmabehandling med inhalerede β2-agonister og glukokortikoider (ICS) [4]. Overvægtsrelateret astma er en selvstændig astmafænotype og skal differentieres fra astma som en komorbiditet ved svær overvægt. Overvægtsrelateret astma hos børn og unge kan være svær at kontrollere, hvilket både skyldes typen og sværhedsgraden af inflammation og de mange komorbiditeter ved svær overvægt. Formålet med denne artikel er at udbrede kendskabet til overvægtsrelateret astma hos børn og unge og gennemgå mulige underliggende mekanismer og interventioner.

Lungernes mekaniske egenskaber

Lungernes og brystvæggens mekaniske egenskaber ændres væsentligt ved svær overvægt, idet komplians reduceres pga. øget tryk på diafragma og thoraxvæggen som følge af fedtaflejringer i mediastinum og bughulen [5]. Desuden er svær overvægt associeret med reduceret vækst af de små luftvejes kaliber i forhold til lungestørrelsen i barndommen, hvilket kaldes dysanapsis [6]. Som følge heraf har børn med overvægt højere forceret vitalkapacitet (FVC), men normal forceret eksspiratorisk volumen i første sekund (FEV1) i forhold til børn, som har normalvægt, hvilket leder til nedsat FEV1/FVC-ratio, der således er en dårlig markør for astma hos børn med overvægt. Det er derfor vigtigt at overveje andre overvægtsrelaterede komorbiditeter som mekanisk restriktion, dårlig kondition, obstruktiv søvnapnø og gastroøsofageal reflukssygdom ved astmalignende symptomer hos børn med overvægt.

T-HJÆLPERCELLE TYPE 2-INFLAMMATION

Bronkial hyperreaktivitet ses ved både overvægtsrelateret astma og astma hos børn, som har normalvægt, hvorimod der ikke er øget forekomst af atopisk komorbiditet ved overvægtsrelateret astma. Ligeledes er niveauet af fraktioneret udåndet nitrogenoxid (FeNO) normalt ved overvægtsrelateret astma [7], hvilket tyder på fravær af eosinofil atopisk T-hjælpercelle type 2 (Th2)-inflammation i luftvejene, der ellers er karakteristisk for astma hos de fleste børn og unge, som har normalvægt.

Børn og unge med astma, som har udviklet overvægt, har ofte atopisk Th2-inflammation og oplever forværring pga. svær overvægt, hvorimod børn og unge, der udvikler astma som følge af svær overvægt, dvs. overvægtsrelateret astma typisk har nonatopisk Th1-inflammation [8].

SYSTEMISK INFLAMMATION

Ophobningen af hurtigt prolifererende fedtvæv ved svær overvægt skaber et hypoksisk og proinflammatorisk miljø, der kan medføre systemisk lavgrads inflammation. Fedtvæv er et immunorgan, hvor fedtvævsafledte makrofager producerer proinflammatoriske mediatorer som C-reaktivt protein (CRP), leptin, tumornekrosefaktor-α (TNF-α) og interleukin 6 (IL-6) [9], hvilket fører til både lokal og systemisk inflammation med rekruttering og aktivering af Th1-celler. Disse ændringer i fedtvævet kan føre til nedsat immunforsvar, hvorved børn, som har overvægt, er i højere risiko for at udvikle en lang række sygdomme såsom kræft, COVID-19 og astma [10].

Adipokinet leptin er forhøjet ved svær overvægt og er også associeret til systemisk inflammation og højere Th1/Th2-celleratio [9]. Der er påvist leptinreceptorer på bronkiale epitelceller, forhøjet leptin kan inducere et proinflammatorisk respons i lungerne, og leptin er inverst korreleret med FEV1 og FEV1/FVC-ratio hos børn og unge, som har overvægt. Adiponektin er et parakrint hormon fra fedtvæv, og det falder med stigende overvægt og er vist at have antiinflammatoriske effekter ved at hæmme eosinofile celler, der er involveret i astmapatogenese. Ydermere har studier vist, at børn med højere niveauer af det proinflammatoriske adipokin resistin har et bedre respons på ICS-behandling [11].

METABOLISK DYSREGULERING/SYNDROM

Metabolisk dysregulering er et heterogent begreb, der omfatter central fedme, insulinresistens, glukoseintolerans, dyslipidæmi og hypertension. Studier har vist, at børn og unge med astma har en højere forekomst af metabolisk syndrom og metabolisk dysregulering end børn og unge uden astma [8]. Insulinresistens og dyslipidæmi med lavere niveauer af højdensitetlipoproteinkolesterol (HDL-C) er associeret til øget risiko for astma, sværere astma og nedsat lungefunktion med reduceret FEV1/FVC-ratio [12]. Et stort studie med 4-12-årige børn har desuden vist, at astma er associeret til forhøjede serumtriglyceridniveauer og insulinresistens uafhængigt af BMI [13].

Mekanistiske studier har vist, at glatte muskelceller i luftvejene har insulinreceptorer og udvikler en prokontraktil fænotype, når de eksponeres for insulin. Dysregulering af kolesterol og fosfolipidtransport i luftvejenes glatte muskelceller spiller muligvis også en rolle i astmapatogenesen [14]. Flere studier tyder især på en sammenhæng mellem HDL-C og lungefunktion [15], mens der i andre ikke er påvist en sådan sammenhæng.

Nonalkoholisk fedtlever-sygdom (NAFLD) betragtes som den hepatiske manifestation af det metaboliske syndrom, og et studie hos børn har vist, at 13,1% af børn med astma havde tegn på fedt i leveren på UL-skanning [16]. Ydermere har en nyere metaanalyse hos voksne vist, at NAFLD er associeret med reduceret FEV1 og FVC i en analyse justeret for køn, alder, rygning, BMI, central fedme, dyslipidæmi, hypertension og diabetes [17].

Metabolisk dysregulering er hyppigere blandt personer, som har astma og overvægt med forhøjet vs. normal plasma-IL-6 [18]. Overvægtsrelateret astma hos voksne med forhøjet IL-6 er en sværere fænotype med hyppigere forværringer og dårligere lungefunktion end overvægtsrelateret astma med normal IL-6 [18], hvilket også var tilfældet i en nyere undersøgelse af 6-17-årige børn og unge med astma [19]. Ydermere har personer med astma, som har normalvægt og forhøjet IL-6 også tegn på metabolisk dysfunktion og sværere astma, hvilket tyder på, at IL-6 er knyttet til metabolisk dysfunktion og sværere astma selv i fravær af svær overvægt.

FARMAKOLOGISK ASTMABEHANDLING VED OVERVÆGTSRELATERET ASTMA

Inhalerede korttidsvirkende β2-agonister ved behov og ICS som fast forebyggende behandling er hjørnestenene i den medicinske behandling af astma og anbefales til både personer med astma, som har normalvægt, og ved overvægtsrelateret astma. Studier har dog vist, at børn og unge med overvægtsrelateret astma har dårligere respons på antiinflammatorisk behandling med ICS end normalvægtige børn med astma [4]. Et studie med 396 børn i alderen 4-11 år, der havde astma og var i fast forebyggende behandling med ICS, viste med mendelsk randomisering, at odds for astmaforværring og forbrug af orale glukokortikoider var markant højere for hver standardafvigelses stigning i BMI-z-score [20].

Leukotrienreceptorantagonisten montelukast tillægges ofte som forebyggende behandling til ICS, hvis ICS-monoterapi ikke er tilstrækkeligt til at kontrollere sygdommen. Et studie blandt voksne har vist, at behandlingseffekten af montelukast er relativt konstant på tværs af alle BMI-kategorier, hvorimod effekten af ICS falder signifikant med stigende BMI [4].

BEHANDLING AF SVÆR OVERVÆGT OG METABOLISK DYSREGULERING VED OVERVÆGTSRELATERET ASTMA

Reduceret grad af overvægt forårsaget af kostændringer har vist en gavnlig effekt på overvægtsrelateret astma med reduktion af medicinbehov, bedring af lungefunktion og færre forværringer [21]. Et vægttab på bare 5-10% har vist signifikant bedre astmakontrol og også effekt på systemisk inflammation med reduceret niveau af leptin og IL-6 [22, 23]. Vægttab vha. fedmekirurgi blandt voksne har også vist effekt på astmakontrol, medicinforbrug, lungefunktion og astmarelaterede indlæggelser [24]. Desuden har vægttab forårsaget af kombinationen af motion og kostændringer større effekt på astmakontrol og luftvejsinflammation end de to interventioner hver for sig [22, 23].

I nyere epidemiologiske studier blandt voksne har man undersøgt effekten af diabeteslægemidler ved overvægtsrelateret astma og bl.a. påvist, at metformin reducerer risikoen for astmaforværringer og indlæggelser uafhængigt af glukosekontrol og BMI [25]. Desuden har studier af de nye GLP-1-agonister, der anvendes til behandling af diabetes og svær overvægt, også vist effekt på forværringer af overvægtsrelateret astma [26]. Observationelle studier har ydermere vist, at brug af statiner til hyperkolesterolæmi er forbundet med færre astmarelaterede hospitalsbesøg og forbrug af orale glukokortikoider [27]. Randomiserede studier med statiner til behandling af overvægtsrelateret astma har dog ikke vist konsistente resultater [27].

Behandling med anti-IL-6-lægemidler kunne have et potentiale til overvægtsrelateret svær astma med forhøjet IL-6, men der mangler endnu randomiserede studier til at belyse dette [28].

FREMTIDIGE INTERVENTIONER VED OVERVÆGTSRELATERET ASTMA

Mulige fremtidige interventioner til overvægtsrelateret astma hos børn og unge kunne være tilskud af D-vitamin [29] og restitution af tarmdysbiose, som ses ved både svær overvægt og astma [30] (Figur 2). Flere studier har vist, at både astma og svær overvægt er kroniske betændelsestilstande, der begge er associeret til lavt D-vitamin, som er et fedtopløseligt vitamin, der bl.a. har antiinflammatoriske egenskaber. D-vitamintilskud har derfor et teoretisk potentiale til at mindske den kroniske betændelsestilstand ved overvægtsrelateret astma, men det er vigtigt at fastslå, at der på nuværende tidspunkt ikke er evidens for, at D-vitamintilskud øger astmakontrol eller reducerer forekomsten af eksacerbationer hos børn og unge.

Tarmdysbiose, dvs. ændringer i bakteriesammensætningen/mikrobiomet i tarmen, er vist at være en medvirkende faktor ved metabolisk syndrom, svær overvægt og astma. Tarmens mikrobiom menes at modulere cellulære reaktioner lokalt i luftvejene via kortkædede fedtsyrer og inflammatoriske mediatorer såsom butyrat, formiat, acetat og propionat gennem fermentering af komplekse kulhydrater. Antibiotika og probiotika har vist sig at være effektive mod andre overvægtsrelateret tilstande [29], hvorfor restitution af tarmdysbiose kunne tænkes at få en plads til behandling af overvægtsrelateret astma i fremtiden.

KONKLUSION

Overvægtsrelateret astma er et stigende problem blandt børn og unge og er karakteriseret ved Th1-inflammation, hyppige forværringer og reduceret lungefunktion. De underliggende mekanismer kan opdeles i ændringer i brystvæggens og lungernes mekaniske egenskaber og nedsat luftvejskaliber, systemisk inflammation induceret af fedtvævsafledte makrofager og ændringer i leptin- og adiponektinniveauer samt metabolisk dysregulering med nedsat insulinfølsomhed og dyslipidæmi. Farmakologisk behandling med inhalerede β2-agonister og ICS er mindre effektivt ved overvægtsrelateret astma, hvor vægttab ved motion og kostændringer samt nogle typer af medicin til diabetes og svær overvægt hos voksne er vist at medføre bedre astmakontrol. D-vitamintilskud og tiltag for at restituere tarmdysbiose er mulige fremtidige interventioner ved overvægtsrelateret astma hos børn og unge, men yderligere forskning er påkrævet for at belyse dette. For børn med svær overvægt anbefaler Dansk Pædiatrisk Selskab en multidisciplinær indsats, der omfatter familiebaserede interventioner fokuseret på en kombination af ændringer i kost, fysisk aktivitet og adfærd. Overvægtsrelateret astma er, ligesom svær overvægt, en kompleks sygdom, som kræver en multidisciplinær indsats og tilsvarende behandlingsstrategier.

Korrespondance Bo Chawes. E-mail: chawes@copsac.com

Antaget 23. juni 2022

Publiceret på ugeskriftet.dk 17. oktober 2022

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V03220205