Palliation af smertegivende knoglemetastaser med ekstern strålebehandling

Knoglemetastaser er et stort problem både kvantitativt og kvalitativt i onkologien og tilgrænsende specialer. Henved to tredjedele af patienterne med avanceret cancer får knoglemetastaser, der er en af de hyppigste årsager til smerter hos kræftpatienter. Mere end to tredjedele af disse patienter har svære (morfikakrævende) smerter, der ofte er svært invaliderende og vanskelige at lindre med analgetika. Komplikationer i forbindelse med knoglemetastaser omfatter patologisk fraktur og kompression af medulla spinalis sædvanligvis med medullært tværsnitssyndrom til følge, begge er forbundet med stor morbiditet og megen lidelse for patienterne i resten af deres levetid.

Ved palliativ behandling af knoglemetastaser fokuseres der på smertelindring og forebyggelse af komplikationer. Dette nødvendiggør oftest flere forskellige behandlingsmodaliteter, såsom medicinsk antineoplastisk behandling (kemoterapi, endokrin terapi), behandling med bisfosfonater [1, 2] og analgetika samt strålebehandling, der kan gives med radioaktive isotoper [3] eller som ekstern strålebehandling.

Ekstern strålebehandling er en hyppigt anvendt og effektiv smertelindrende behandling for knoglemetastaser [4]. Før stillingtagen til palliativ strålebehandling bør den forventede effekt af behandlingen versus forventede bivirkninger og øvrige belastninger ved behandlingen altid vurderes. Palliativ ossøs strålebehandling blev indtil for ca. 15 år siden traditionelt givet i form af daglige behandlinger over ca. to uger. I 1986 publicerede Price et al deres revolutionerende, randomiserede, kontrollerede forsøg [5], hvori de sammenlignede den smertelindrende effekt af en enkelt palliativ strålebehandlingpå 8 Gy×1 med effekten af 3 Gy×10 på to uger til behandling af knoglemetastaser. Resultaterne af undersøgelsen viste en sammenlignelig smertelindrende effekt af de to meget forskellige fraktioneringsmønstre. Fordelene ved en enkelt fraktion er indlysende under hensyntagen til patientens livskvalitet, den belastede sundhedsøkonomi og den aktuelle mangel på kapacitet til strålebehandling. Efterfølgende forsøg har underbygget den smertelindrende effekt af en enkelt strålebehandling, og det er derfor væsentligt at afklare, om denne holder lige så længe som effekten efter flere fraktioner, og om en enkelt strålebehandling kan forebygge de nævnte alvorlige komplikationer ved knoglemetastaser i samme grad, som flere behandlinger kan.

Disse væsentlige problemstillinger belyses i en nyligt publiceret Cochrane-analyse [6], der refereres og fortolkes nedenstående.

Formålet med dette Cochrane-review var at vurdere effekten af enkeltdosis- over for flerdosisstrålebehandling (single fraction versus multifraction radiotherapy ) til lindring af smerter fra knoglemetastaser og til forebyggelse af komplikationerne patologisk fraktur og medullært tværsnitssyndrom.

Randomiserede forsøg med det formål at sammenligne den smertelindrende effekt af enkeltdosis versus flerdosis ekstern strålebehandling på metastatiske knoglesmerter blev fundet gennem søgning på relevante databaser ( MEDLINE, Embase og Cancerlit) fra ca. 1980 til november 2001 (udvalgte tidsskrifter til juni 2002) og poolet ved hjælp af metaanalyse ud fra de sædvanlige Cochrane-kriterier. Endemål (endpoint, outcomes ) var smerteintensitet (vurderet efter ca. fire uger), genbehandlingsrate og hyppighed af patologisk fraktur og medullært tværsnitssyndrom. Statistiske analyser blev gennemført under anvendelse af intention to treat -princippet.

Elleve forsøg inkluderende 3.435 patienter blev fundet. Tooghalvtreds patienter blev randomiseret mere end en gang, således at Cochrane-analysen i alt omfatter 3.487 strålefelter. Kriterierne for smerteevaluering varierede i de forskellige forsøg, og i flere manglede der data vedrørende smerteevaluering på grund af frafald (dropouts ).

Der fandtes ingen signifikant forskel mellem de to forskellige fraktioneringsmønstre i total smertelindrende effekt, der blev rapporteret i alle inkluderede forsøg. Smertelindring blev observeret hos 60% (1.059 ud af 1.779) efter en enkelt strålebehandling og hos 59% (1.038 ud af 1.769) efter multiple fraktioner (odds-ratio 1,11 (95% konfidensinterval (KI) 0,89-1,19). Heller ikke for komplet smertelindring, som der blev rapporteret om i syv studier, fandtes der nogen signifikant forskel med responsrater på henholdsvis 34% (497 ud af 1.441) og 32% (463 ud af 1.435) for en enkelt fraktion og multifraktionering (odds-ratio 1,11 (95% KI 0,94-1,30).

Med hensyn til genbehandlingsrate, som der blev rapporteret om i fem forsøg, observeredes et signifikant større behov for fornyet palliativ strålebehandling hos patienter, der havde fået en enkelt fraktion, end hos patienter, der havde fået multifraktionering med henholdsvis 21,5% (267 ud af 1.240) og 7,4% (91 ud af 1.236), odds-ratio 3,44 (95% KI 2,67-4,43). I samme fem forsøg blev patologisk fraktur rapporteret at forekomme signifikant hyppigere efter en enkelt strålebehandling (37 ud af 1.249=3%) end efter flere (20 ud af 1.236=1,6%, p=0,03) med en samlet odds-ratio på 1,82 (95% KI 1,06-3,11).

Kun i tre forsøg belystes hyppigheden af medullært tværsnitssyndrom. Disse inkluderede 2.206 randomiserede patienter, hvoraf 739 havde metastaser i columna. Der var ingen signifikante forskelle mht. hyppigheden af medullært tværsnitssyndrom (1,9% for enkeltfraktion versus 1,4% for flere fraktioner for den samlede population) og 5,6% versus 4% for patienter med metastaser til columna.

Ovennævnte analyser blev gennemført ud fra intention to treat-princippet, men konklusionerne ændredes ikke ved udelukkelse af frafald.

Konklusion og diskussion af Cochrane-analysens resutater

Dette Cochrane-review bekræfter, at strålebehandling er en effektiv behandling til lindring af metastasebetingede knoglesmerter, idet ca. 60% registrerede smertelindring, og heraf er godt halvdelen komplet. I review 'et understreges det, at en enkelt fraktion på 8-10 Gy er en lige så effektiv smertelindrende behandling som flere fraktioner (f.eks. 4 Gy×5 eller 3 Gy×10). En svaghed er den store heterogenicitet i metoderne til smerteevaluering, og der opfordres til, at man i fremtidige studier anvender ensartet metodologi [7].

Review 'et viser også, at der kan være ulemper ved at anvende en enkelt fraktion frem for flere fraktioner, idet genbehandlingsraten og hyppigheden af patologiske frakturer er signifikant højere ved en enkelt fraktion. Endvidere fandtes en tendens til en højere risiko for medullær kompression.

Genbehandlingsraten er 3-4 gange højere ved en enkelt fraktion, hvilket kunne være et udtryk for, at disse patienter hurtigere får recidiv eller forværring af deres smerter. Denne forklaring findes dog ikke sandsynlig, idet fem forsøg, hvori man analyserer tid til progression af smert er eller varighed af respons, ikke viser evidens for kortere tid til progression efter en enkeltbehandling. En anden forklaring på den højere genbehandlingsrate efter en enkelt fraktion kan være en højere tærskel for fornyet strålebehandling efter multifraktionering end efter en enkelt behandling, hvilket kan skyldes den potentielt større risiko for stråleskader. Denne forklaring underbygges af den store hollandske undersøgelse [8], hvori man påviser højere smertescore før genbehandling efter flere fraktioner end efter en enkelt. Ud fra disse overvejelser kan den højere genbehandlingsrate ikke tages som udtryk for en ringere smertekontrol efter en enkelt palliativ strålebehandling.

Den absolutte forskel i patologiske frakturer var 1,3% (3% versus 1,7%), mens number needed to treat (NNT) er ca. 77, hvilket betyder, at en patient mere vil få patologisk fraktur, når 77 patienter behandles med enkeltfraktionering. Selv om denne forskel synes at være meget lille, er patologisk fraktur en alvorlig komplikation, der kan påvirke patientens livskvalitet betydeligt.

Den absolutte forskel i malignt tværsnitssyndrom var 0,5% (1,9% versus 1,4%), hvilket ikke er signifikant. Det skal bemærkes, at alle de tre forsøg, der er analyseret herfor, viste en positiv tendens i denne retning.

De vigtigste aspekter set fra henholdsvis patientens og samfundets side, den overordnede livskvalitet og de samlede økonomiske omkostninger, er ikke evalueret i nærværende review , idet det ikke har været muligt ud fra de eksisterende data. Siden er der imidlertid publiceret en cost-utility- analyse [9] på det i Cochrane-review 'et inkluderede hollandske forsøg, der omfatter 1.157 patienter. I denne analyseres og sammenholdes quality-adjusted life years (QUALYs) og omkostningseffektivitet for en enkelt palliativ strålebehandling versus flere. Analyserne viser ingen signifikante forskelle mht. forventet overlevelse eller QUALYs. Endvidere findes de beregnede økonomiske udgifter til strålebehandling, inklusive genbehandlinger og ikkemedicinske udgifter, at være signifikant lavere for enkeltfraktionering end for multipelfraktionering med en forskel på 873 USD (95% KI 449-1.297 USD; p< 0,001). Samtidig fandtes en ikkesignifikant forskel i de totale samfundsmæssige udgifter til fordel for en enkelt behandling. Samlet blev der, i denne store hollandske undersøgelse, ikke fundet forskel mht. smertepalliering og livskvalitet, mens de medicinske og samfundsmæssige udgifter var mindre for enkeltfraktionering.

Relevans for danske forhold

På de seks onkologiske centre i Danmark anvendes der p.t. en enkelt ekstern strålebehandling på 8 Gy til behandling af ukomplicerede smertegivende knoglemetastaser, mens frakturtruende metastaser behandles med kirurgi eller multiple strålebehandlinger. Med den nuværende viden, belyst ud fra dette Cochrane-review, må denne behandlingsstrategi siges at være velunderbygget.

Cochrane-review 'et udelukker dog ikke, at undergrupper af patienter med smertegivende knoglemetastaser kan have gavn af flere fraktioner. Man kunne ønske sig en analyse af prognostiske faktorer for udvikling af patologiske frakturer og malignt tværsnitssyndrom, således at patienter med en høj risiko herfor kan selekteres til multifraktionering.

Fremtidig forskning i smertegivende knoglemetastaser bør fokuseres på en optimal kombination af de forskellige behandlingsmodaliteter, der bør anvendes standardiserede metoder til smerteevaluering, og der bør inkluderes livskvalitet og økonomiske aspekter.

###45420b01###

Korrespondance: Lise Pedersen , Palliativ Medicinsk Afdeling, H:S Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV. E-mail: lp02@bbh.hosp.dk

Antaget: 10. januar 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet