Pancreascancer

Carcinoma pancreatis (CP) er den 13. hyppigste cancersygdom i verden, svarende til 2% af alle cancere og med en mortalitet på 2,8% af alle cancerdødsfald. 95% af tilfældene er adenokarcinomer, og over 60% er lokaliseret i caput.

Den største hyppighed ses i de industrialiserede lande, og den laveste hyppighed ses i Afrika og i visse asiatiske lande. Til trods for dette har afroamerikanere den højeste frekvens i USA, hvilket taler for betydningen af livsstilsfaktorer (1).

Ætiologi og patogenese

International Agency of Research on Cancer (IARC) har klassificeret rygning som en dokumenteret risikofaktor, mens alkohol- og kaffedrikning sandsynligvis ikke har sammenhæng med risikoen for at få CP. En sammenhæng med ikke-insulinafhængig diabetes og CP er tydelig, men det kan meget vel dreje sig om en sekundær sammenhæng. Et dansk studium taler for en sammenhæng med fedme (2), men afgørende er formentlig en beskyttende effekt af indtag af frugt og en negativ effekt af nitrosaminer m.m.

De fleste cancere hos mennesker har kromosominstabilitet, hvilket også gælder for CP, hvor der er påvist en række gendefekter (p 53-, p 16- og K-ras-mutationer). CP har en høj grad af genetisk homogenitet og tidlig aggressivitet. Der findes en familiær øget forekomst af pancreascancer på genetisk basis, men den genetiske ændring, der er ansvarlig for udviklingen af pancreascancer, er dog ikke identificeret.

Diagnostik, stadie- og resektabilitetsvurdering

Hovedparten af patienterne med CP har fremskreden sygdom på diagnosetidspunktet, hvorfor kun 10(-20)% har en resektabel tumor, når diagnosen er stillet.

De kliniske symptomer er i starten ofte vage, men man bør have mistanke om CP hos rygere med kombinationer af følgende symptomer: nyopstået gulsot, vægttab, øvre abdominalsmerter eller rygsmerter, dyspepsi, nyopstået diabetes hos patienter uden fedme eller familiær disposition, idiopatisk pancreatitis og uforklaret steatoré.

Påvisning af en pancreascancer hviler ikke på en enkelt undersøgelsesmodalitet. Tumormarkører som Ca19-9 løser ikke det diagnostiske problem, da testens usikkerhed er høj, hvis patienten har gulsot, og hvis tumoren er lille og dermed resektabel.

Mistanken om pancreascancer rejses hyppigst ved ERCP og UL-scanning. Hyperekkoiske (ekkorige) forandringer ses ved fokal pancreatitis og medfører, at der i praksis er en række tilfælde, hvor UL-diagnostikken kommer til kort. Traditionelt anses CT for at være den bedste undersøgelsesmodalitet, men med CT overser man ofte små resektable tumorer. Tumorer, der er mindre end 3 cm i diameter, diagnosticeres bedst ved hjælp af endoskopisk UL-scanning (EUS). Den diagnostiske sikkerhed ved CT og UL-scanning vil formentlig blive øget ved anvendelse af ny software og tredimensional teknik. Den diagnostiske sikkerhed ved MR-scanning er på niveau med den diagnostiske sikkerhed ved CT. Fordelen ved MR-scanning er, at den giver en bedre mulighed for at fremstille pancreasgangdilatation, end CT gør.

Det forhold, at MR- og CT-angiografi er ikke-invasive undersøgelser, har elimineret traditionel angiografi som led i den præoperative udredning af karindvækst. Traditionel angiografi kan stadig overvejes, hvis der er mistanke om portal-, lienalis- og/eller mesenterica superior-trombose hos patienter med kronisk pancreatitis.

Formålet med den præoperative udredning af CP er også at adskille den lille gruppe af resektable tumorer fra gruppen af ikkeresektable og/eller dem med metastaser.

Alle prospektive, sammenlignende undersøgelser mellem CT, UL-scanning, MR-scanning og EUS dokumenterer, at EUS har den største nøjagtighed, hvad angår loco-regional staging af tumorer, der er mindre end 3 cm i diameter. Det samme gælder for resektabilitetsvurderingen, og EUS må derfor anses for at være den væsentligste enkeltstående modalitet i udredningen af CP. EUS-vejledt finnålsbiopsi (FNA) synes at styrke såvel det diagnostiske som det stadierelaterede potentiale af EUS.

Laparoskopi og laparoskopisk UL-scanning (LUS) rummer de samme diagnostiske muligheder som EUS, men herudover kan der tages trucutbiopsier og laves peritoneal lavage, og metoden er velegnet til at diagnosticere uopdagede levermetastaser og peritoneal karcinose med (3). Kombinationen af EUS og LUS er alle andre diagnostiske metoder overlegen, hvad angår diagnosticeringen af lokal resektabilitet og abdominale metastaser (4). Hvad tredimensional EUS og tredimensional LUS kommer til at betyde for fremtiden er uvist.

EUS og LUS er velegnede til at opnå biopsimateriale, hvis man ønsker en biopsikanal gennem væv, der fjernes ved resektion. Man bør kun tage biopsier, hvis det har betydning for valget af behandling og for at sikre diagnosen af de ikkeresektable tumorer.

ERCP benyttes til terapeutisk behandling af icterus hos patienter med ikke-resektable tumorer og naturligvis til diagnostik hos patienter uden UL-påviste tumorer, hvor den primære henvisningsgrund er behandling af icterus.

Der er ikke indikation for præoperativ aflastning af icterus med stent, idet det er forbundet med en øget morbiditet og mortalitet, der er forårsaget af galdedræn (endoprotese)-anlæggelsen (5).

Behandling

Siden Whipple i 1935 beskrev den første resektion af en ampulcancer, har den kirurgiske behandling været dominerende og stort set uændret. Operationen starter med en vurdering af, om patienten er teknisk resektabel, eller om der skal laves en palliativ aflastning. Man vælger normalt ikke at resecere patienter med peritonealkarcinose, levermetastaser, metastatiske lymfeknuder ved truncus coeliacus og lokal indvækst i strukturer, der betragtes som ikke-resektable. Involvering af lymfeknuder, der kommer med ud ved resektionen, regnes ikke for kontraindikation for resektion, men de har naturligvis en betydning for prognosen. Det er ikke standard at kræve en histologisk verifikation af tumorer i pancreas. Hvis man kan palpere en resektabel lokal tumor, eller der er dobbelt duct-tegn (involvering af begge gangsystemer), er der basis for resektion. Det er dog et betydeligt diagnostisk og dermed behandlingsmæssigt problem, hvis der er enkelt duct-tegn uden en palpabel tumor.

Der er sket enkelte ændringer i den kirurgiske procedure bl.a. for at nedsætte operationstiden. Dette opnås ved tidlig deling af de ekstrahepatiske galdeveje og ved at anvende et distalt træk til at åbne dissektionsplanet langs med vena portae. Den nyeste ændring i den kirurgiske teknik er den pylerusbevarende procedure, som endnu ikke er generelt accepteret. Det er aldrig dokumenteret, at man opnår bedre helbredelseschancer ved at lave total pankreatektomi (6, 7), men en udvidet dissektion af lymfeknuder og peripankreatisk væv anbefales. Den radikale pankreatektomi omfatter lymfeknuderne langs arteria hepatica, omkring truncus coeliacus, arteria mesenterica superior, og foran vena cava inferior og aorta fra truncus coeliacus til arteria mesenterica inferior. Der findes kun et velgennemført studie, der sammenligner de to procedurer (8), og det viser en tendens til længere overlevelse ved udvidet lymfeknuderesektion.

Betydningen af palliativ resektion er uafklaret, idet der ikke eksisterer data, der retfærdiggør en reduktion af tumorbyrden. Det må dog understreges, at den lave operative morbiditet og mortalitet retfærdiggør proceduren, når kirurgen i visse tilfælde mere eller mind re intenderet udfører den.

Overlevelse

Hvorvidt det er afgørende med en radikal procedure, er stadig ikke dokumenteret, men den radikale lymfeknudeoperation forbedrer formentlig overlevelsen hos patienter med positive lymfeknuder (9). Den bedste prognose opnås hos dem, der kan RO-reseceres (intet makro- eller mikroskopisk efterladt tumorvæv iht. Union Internationale Contre le Cancer [UICC]). Overlevelsen afhænger af tumorstadiet. Patienter med tumorer, der er under 2 cm i diameter, er uden lymfeknudeinvolvering og uden kar-nerve-involvering, har den bedste prognose med en femårsoverlevelse på 20-40%. Disse patienter er dog få, og samlet er prognosen af CP så dårlig, at man ofte ikke taler om femårsoverlevelse, men om seksmåneders- eller treårsoverlevelse. På operationstidspunktet har de fleste patienter lymfeknudemetastaser (10), en tredjedel har positiv peritoneallavage med levende tumorceller (11), og 60% af de resecerede patienter har fremskreden sygdom (12). Der benyttes to forskellige staging -systemer: Det japanske staging-system beskriver lokal involvering og involvering af strukturer omkring pancreas, men kræver en mere detaljeret patoanatomisk undersøgelse, end man foretager herhjemme. UICC-systemet er enkelt og fokuserer især på lymfeknudekomponenten. Desværre er lymfeknudekomponenten også den vanskeligste at evaluere præoperativt. I de vestlige studier fra bl.a. Trede angives en morbiditet på 18% og en femårsoverlevelse på 25% for de RO-resecerede patienter.

På basis af litteraturen må man konkludere, at standardresektion hyppigt efterlader tumorvæv og giver insufficient staging hos ca. 50% af patienterne. Medianoverlevelsen efter resektion er 12 mdr.

Onkologisk terapi af adenokarcinomer i pancreas

CP er karakteriseret ved tidlig og udbredt mikroskopisk metastasering. Behandlingen af udbredt mikroskopisk sygdom er ikke-kirurgisk, men derimod systemisk terapi. De onkologiske behandlingsmuligheder ved CP falder naturligt i følgende grupper: 1) forbedring af prognosen for patienter, der er radikalt resecerede eller potentielt resecerbare, 2) forsøg på at gøre patienter med lokal fremskreden sygdom resecerbare og 3) forbedring af prognosen samt palliering af patienter, som fra starten findes inoperable eller ikke-resektable eller som udvikler recidiv/metastaser efter primæroperationen.

Ad 1. Det drejer sig om adjuverende behandling, som i princippet kan gives postoperativt eller præoperativt (neoadjuverende). Undersøgelser med anvendelse af adjuverende postoperativ kemostråleterapi har været belastet af problemer med selektionsbias og beskedne patientmaterialer, men (13) der synes at være en overlevelsesgevinst med dette regimen. To andre større undersøgelser afkræfter imidlertid en behandlingsgevinst med adjuverende 5FU-baseret kemostråleterapi (14, 15). En undersøgelse tyder dog på en overlevelsesgevinst ved adjuverende kemoterapi alene med 5 fluorouracil (5FU)+Leucovorin (folininsyre) (15). Neoadjuverende kemostråleterapi indebærer flere teoretiske fordele, bl.a. at man undgår, at den onkologiske behandling bliver iværksat for sent på grund af et protraheret postoperativt forløb. Der er dog på nuværende tidspunkt ikke data, der berettiger anvendelsen af præoperativ kemostråleterapi til potentielt resecerbare patienter uden for protokolleret regi.

Ad 2. Da kurativ resektion er en forudsætning for langtidsoverlevelse, har man i en række undersøgelser forsøgt med præoperativ kemostråleterapi (16) eller intraoperativ elektronbestråling evt. kombineret med kemoterapi med henblik på at gøre patienter med lokal fremskreden sygdom potentielt resecerbare. Det er dog ikke ved nogen af disse forsøg vist, at man herved forlænger patienternes overlevelse.

Ad 3. De begrænsede kirurgiske behandlingsmuligheder medfører, at 90-95% af patienterne før eller siden vil blive kandidater til pallierende onkologisk behandling. De initiale fase II-undersøgelser har formentlig en responsrate på kun 5-10%.

Kombinationskemoterapi med 5FU-baserede regimer har heller ikke med sikkerhed haft større effekt end 5FU alene.

Stoffet gemcitabin har vist sig at være 5FU overlegent både med hensyn til palliation og medianoverlevelse (5,7 måneder vs. 4,4 måneder) (17). Dette stof betragtes derfor nu som the drug of choice til patienter med metastaserende CP. Indsatsen centreres nu om gemcitabinbaserede kombinationer, men det er endnu for tidligt at definere et bestemt regimen som standardregimen.

Der er ud over behandling med systemisk kemoterapi også gjort forsøg med regional kemoterapi og med stereotaktisk stråleterapi. Ved disse behandlinger har man endnu ikke dokumenteret nogen pallierende eller overlevelsesmæssig gevinst.

Der er nu forhåbninger om, at mere specifik antineoplastisk behandling kan opnås ved ikke-cytotoksisk behandling, fx med tyrosinkinaseinhibitorer, matrix metalloproteinaseinhibitorer, monoklonale antistoffer, der er rettet mod enten epidermal growth factor receptor (EGFR), vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF) eller specifikke antiangionistiske stoffer.

Særlige problemer ved pancreascancer

De diagnostiske muligheder bevirker, at enkelte vil få lavet en ekstensiv Whipples operation uden at have en malign sygdom, og enkelte vil ikke blive reseceret i tide til trods for en malign sygdom. Specielt patienter med kronisk pancreatitis, hos hvem man på baggrund af billeddiagnostik har en mistanke om en tumor i pancreas, uden at de samtidig har påvirkning af galdevejene, udgør et differentialdiagnostisk problem. Måske bør PET indgå i den diagnostiske udredning ved denne problemstilling (18).

Visioner for fremtiden

Skønt der arbejdes på nye behandlingsprincipper, kan man allerede i dag på basis af den kendte litteratur forbedre behandlingen i Danmark ved at anvende en mere konsekvent præterapeutisk stadieevaluering med en minimal invasiv teknik. Der er et behov for nye undersøgelser med multimodal terapi, der inkluderer gemcitabinbaseret kemoterapi.

Reprints: Claus Peter Hovendal, Kastanievej 43, DK-5230 Odense. E-mail: cph@dadlnet.dk

Antaget den 15. februar 2002.

Odense Universitetshospital, kirurgisk afdeling A, og

Amtssygehuset i Herlev, onkologisk afdeling R.

1. Weiderpass E, Partanen T, Kaaks R, Vainio H, Porta M, Kauppinen T et al. Occurrence, trends and environment etiology of pancreatic cancer. Scand J Work Environ Health 1998; 24: 165-74.
2. Møller H, Mellemgaard A, Lindvig K, Olsen JH. Obesity and cancer risk: a Danish record-linkage study. Eur J Cancer 1994; 30A: 344-50.
3. Durup-Scheel HJ, Mortensen MB, Qvist N, Hovendal CP. TNM staging and assessment of resectability of pancreatic cancer by laparoscopic ultrasonography. Surg Endosc 1999; 13: 967-71.
4. John TG, Wright A, Allan PL, Redhead DN, Paterson-Brown S, Carter DC et al. Laparoscopy with laparoscopic ultrasonography in the TNM staging of pancreatic carcinoma. World J Surg 1999; 23: 870-81.
5. Povoski SP, Karpeh MS, Conlon KC, Blumgart LH, Brennan MF. Association of preoperative biliary drainage with postoperative outcome following pancreaticoduodenectomy. Ann Surg 1999; 230: 131-42.
6. Braasch JW, Gray BN. Technique of radical pancreatoduodenectomy. With consideration of hepatic arterial relationship. Surg Clin North Am 1976; 56: 631-47.
7. Harrison LE, Klimstra DS, Brennan MF. Isolated portal vein involvement in pancreatic adenocarcinoma. A contraindication for resection? Ann Surg 1996; 224: 342-7.
8. Pedrazzoli S, Michelassi F. Extent of lymphadenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas. J Gastrointest Surg 2000; 4: 229-30.
9. Trede M, Schwall G, Saeger HD. Survival after pancreatoduodenectomy. 118 consecutive resections without an operative mortality. Ann Surg 1990; 211: 447-58.
10. Hermanek P. Staging of exocrine pancreatic carcinoma. Eur J Surg Oncol 1991; 17: 167-72.
11. Heeckt P, Safi F, Binder T, Buchler M. Freie intraperitoneale Tumorzellen beim Pankreascarcinom - Bedeutung fur den klinischen Verlauf und die Therapie. Chirurg 1992; 63: 563-7.
12. Kayahara M, Nagakawa T, Futagami F, Kitagawa H, Ohta T, Miyazaki I. Lymphatic flow and neural plexus invasion associated with carcinoma of the body and tail of the pancreas. Cancer 1996; 78: 2485-91.
13. Douglas HO. Further evidence of effective adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection of pancreatic cancer. Cancer 1987; 59: 2006-10.
14. Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, van Pel R, Couvreur ML, Veenhof CH et al. Adjuvant radiotherary and 5-flourouracil after curative resection for the cancer of the pancreas and peri-ampullary region. Phase III trial of the EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Cooporative Group. Ann Surg 1999; 230: 776-84.
15. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD, Almond J, Link K, Beger H et al. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trail. Lancet 2001; 358: 1576-85.
16. White R, Lee C, Anscher M, Gottfried M, Wolff R, Keogan M et al. Preoperative chemoradiation for patients with locally advanced adenocarcinoma of pancreas. Ann Surg Oncol 1999; 6: 38-45.
17. Burris HA III, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13.
18. Berberat P, Friess H, Kashiwagi M, Beger HG, Buchler MW. Diagnosis and staging of pancreatic cancer by positron emission tomography. World J Surg 1999; 23; 882-7.