Pancreatic beta cell function and gene changes in animal diabetes

Dysfunktion af de insulinproducerende betaceller i forbindelse med insulinresistens er afgørende for udviklingen af type 2-diabetes (T2DM). I dette forskningsprojekt sigtede vi mod at opnå indsigt i patogenesen af T2DM ved at undersøge ændringer i udtrykket af gener involveret i glukose-sensing, transkriptionsfaktorer, der regulerer insulinekspression og betacellefunktion. Ydermere ville vi undersøge om den insulinotropiske forbindelse isosteviol, der er et naturligt forekommende diterpen i planten Stevia, påvirker den pankreatiske ø-celle-funktion og intermediære metabolisme hos obese type 2-diabetiske KKAy-mus.

Enzymet, fosfolipase A2 (cPLA2 ), der er udtrykt i betaceller, hydrolyserer membranfosfolipider og frigiver derved arakidonsyre (AA), der er en vigtig stimulator af glukosestimuleret insulinsekretion (GSIS). Proteinet TIP60 binder til cPLA2 og øger cPLA2 -medieret AA-produktion. TIP60 kan derfor have betydning for betacellernes funktion og patofysiologi. Vi har tidligere vist, at steviosid, der er et derivat af isosteviol, besidder insulinotropiske og antihyperglykæmiske egenskaber.

Analyserne viser, at TIP60-ekspressionen ikke er dysreguleret i diabetiske KKAy-mus sammenlignet med normale C57-mus. Transient og stabilt overudtryk af TIP60 i INS-1E-celler har ingen effekt på GSIS. Anderledes positivt fandt vi, at isosteviol sænker plasmaglukose, insulin og triglyceridkoncentrationen hos diabetiske KKAy-mus. Undersøgelsen viste, at både udtrykket af insulin og det protein (GLUT2), der transporterer sukker ind i betacellerne, ændres gunstigt efter isosteviolbehandling. Isosteviol regulerer desuden gener, der koder for såkaldte transkriptionsfaktorer, der påvirker insulingenet ved dannelsen af insulin.