Skip to main content
Akademisk afhandling

Parathyroid hormone regulation in normal and uremic rats reversibility of secondary hyperparathyroidism after experimental kidney transplantation

Afdelingslæge Ewa Lewin: Forf.s adresse: Ewa Lewin , Frederik V's Vej 13, DK-2100 København Ø. E-mail: lewin@dadlnet.dk Forsvaret finder sted den 6. maj 2004, kl. 14.00, i Auditoriet, Medicinsk-historisk Museum, Bredgade 62, København. Opponenter: Niels Juel Christensen og Ole Helmer Sørensen . Disputatsen kan erhverves gratis ved henvendelse til forfatteren. Vil blive publiceret online i Danish Medical Bulletin, No. 2, maj 2004.

4. nov. 2005
3 min.

Denne disputats baserer sig på eksperimentelle undersøgelser udført på Nefrologisk Afdeling P, H:S Rigshospitalet, i perioden 1992-2002. Parathyroidea (PT)-funktionen undersøgtes i uræmiske rottemodeller, hvor sekundær hyperparathyroidisme (sec. HPT) blev induceret ved 5/6 nefrektomi og høj fosfatdiæt. En model af reversibel uræmi etableredes ved en eksperimentel isogen nyretransplantation hos rotter, der forinden havde været langvarigt uræmiske. Herved ophævedes uræmien, og reversibiliteten af sec. HPT undersøgtes. P-para-thyroideahormon (PTH) normaliseredes hurtigt, inden for en uge efter normalisering af GFR, p-calcium og p-fosfat. CaR- og VDR-mRNA var klart nedsat i PT-kirtlen fra uræmiske rotter med svær sec. HPT. Det dramatiske fald i PTH-sekretionen efter nyretransplantation skete på trods af uændret, svært nedsat ekspression af CaR- og VDR-generne i PT-kirtlen, tydende på eksistens af en sekretorisk mekanisme i PT-cellen, som ikke er koblet til CaR og som responderer på ophævelse af uræmien.

En PT-hyperplasimodel etableredes ved isogenimplantation af 20 normale eller uræmiske PT-kirtler i en enkelt normal rotte. Inden for to uger blev p-Ca2+ normalt, mens PTH-niveauet var normalt allerede tre dage efter implantationen. Der påvistes et normalt respons af PTH-sekretionen på suppression med calcium. Disse resultater viste, at PT-hyperplasi kan kontrolleres hos ikkeuræmiske dyr, og at det »minimale« eller det »maksimale« niveau af PTH, som respons på ændringer i Ca2+ , ikke er et udtryk for massen af PT-kirtlen.

I den traditionelle model af calciumhomøostasen er hovedvægten lagt på PTH, som den ekstracellulære første messenger, der vedligeholder den meget stabile Ca2+ -koncentration i ECV. I en eksperimentel model af parathyroidektomerede og nefrektomerede rotter steg p-Ca2+ i løbet af 60 min, efter induktion af kortvarig svær hypocalcæmi, igen til udgangsniveauet, selv uden at PTH var til stede og selv hvor den renale calciumhomøostase var elimineret, tydende på eksistens af andre faktorer involveret i den meget hurtige minut til minut-regulation af p-Ca2+ .

PT-kirtlerne kontrolleres ikke af en overordnet »hypothalamus-hypofyse-akse« og er derfor kandidater til at anvende autokrine/parakrine regulationsmekanismer. Det undersøgtes om PTH har en sådan feedback-regulatorisk virkning på sin egen sekretion fra PT-kirtlerne. Ved hjælp af RT-PCR påvistes ekspression af PTH/PTHrP-receptor-genet i rotte-PT-kirtler. Denne receptor aktiveredes med PTHrP som surrogat for PTH. In vivo og in vitro øgede exogentilførsel af PTHrP dramatisk med 200% det sekretoriske PTH-respons til stimulation med lavt Ca2+ , tydende på eksistens af en autokrin/parakrin-stimulerende effekt af ligander for PTH/PTHrP-receptoren i PT-kirtlen. Hypotesen er derfor at PTH- og PTH-fragmenter har en autokrin virkning på PTH-sekretionen fra PT-kirtlen.