Akademisk afhandling
Pathogen recognition and inflammatory signalling in innate immune defences
18. sep. 2009
2 min.
Disputatsen består af ni primærartikler og en oversigtsartikel. Arbejdet er udført på The Cleveland Clinic Foundation, USA, Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi, Aarhus Universitet, og Infektionsmedicinsk Afdeling, Århus Universitetshospital, Skejby. Emnet for disputatsen er det innate immunsystems genkendelse af mikroorganismer og de intracellulære signalveje, der fører til aktivering af et inflammatorisk respons.
I organismens erkendelse af infektioner spiller patternrecognition receptors , herunder specielt Toll-like receptorer (TLRs), en central rolle, idet de genkender forskellige molekylære »mønstre« på mikroorganismer (patogener). Patogengenkendelse via TLRs er af afgørende betydning for tidlig aktivering af et innat antimikrobielt immunrespons, men indgår også i den efterfølgende aktivering af et adaptivt immunrespons, der er ansvarligt for bekæmpelse af infektionen og dannelsen af varig immunitet.
De første studier omhandlede de signalveje, specielt den proinflammatoriske transkriptionsfaktor NF-κB, som aktiveres under infektion med herpes simplex-virus (HSV) eller dobbeltstrenget RNA produceret under viral replikation. Det påvistes, at den interferoninducerede kinase PKR og mitokondriel dannelse af iltradikaler og calciumflux indgår. Desuden identificeredes en mekanisme, hvorved HSV nedregulerer det inflammatoriske respons via en destabilisering af mRNA kodende for interleukin 6.
Efterfølgende studier fokuserede på TLR-aktivering og -signalering under bakteriel meningitis, hvor der blev beskrevet differentieret aktivering af forskellige TLRs (TLR2, TLR4 og TLR9) under cellulær infektion med levende Neisseria meningitidis , Haemophilus influenzae og Streptococcus pneumoniae . Der blev endvidere fundet forskelle i aktiveringen af TLR4-afhængige signalveje af forskellige meningokokstammer med mulig betydning for evnen til at forårsage klinisk sygdom. I en musemodel for meningokoksepsis påvistes en vigtig rolle for TLR9 i det innate immunrespons mod N. meningitidis , idet TLR9-deficiente mus udviste reduceret overlevelse og højere grad af bakteriæmi samt nedsat dannelse af proinflammatoriske cytokiner. Til slut undersøgtes cellulære virkningsmekanismer for glukokortikoidet dexamethason, som fandtes at interferere med NF-κB-aktivering og herved hæmme det TLR-medierede inflammatoriske respons induceret af N. meningitidis og S. pneumoniae.
De beskrevne studier bidrager til viden om molekylære mekanismer for patogengenkendelse og proinflammatorisk signalering under infektion og inflammation. Dette er af betydning for forståelsen af patogenesen ved en række immundefekter, infektionssygdomme og autoimmune sygdomme samt for udvikling af immunmodulerende behandling og vacciner.