Content area

|
|

Patofysiologien ved primær immun trombocytopeni

Forfatter(e)
Sif Gudbrandsdottir1, Henrik Frederiksen2, Henrik Sverre Birgens3, Claus Henrik Nielsen1, Ove Juul Nielsen4, Jesper Stentoft5 & Hans Carl Hasselbalch6 1) Afsnit 7521, Institut for Inflammationsforskning, Finsenscenter, Rigshospitalet, 2) Medicinsk Afdeling/Hæmatologisk Sektion, Vejle Sygehus, 3) Hæmatologisk Afdeling L, Herlev Hospital, 4) Hæmatologisk Afdeling L4242, Rigshospitalet, 5) Medicinsk Center, Hæmatologisk Afdeling R, Århus Universitetshospital, og 6) Roskilde Sygehus, Onkologisk/Hæmatologisk Afdeling


Primær immun trombocytopeni (ITP) - tidligere benævnt idiopatisk trombocytopenisk purpura [1] - er en autoimmun sygdom, der er karakteriseret ved nedsat trombocyttal uden kendt udløsende årsag. Ofte er trombocyttallet på diagnosetidspunktet under 30 mia/l og ledsaget af hud- og/eller slimhindeblødninger, hvorimod livstruende blødninger er sjældne [2]. Incidensen blandt voksne i Danmark er estimeret til 3,2 pr. 100.000 pr. år [3].

Den udløsende årsag til udvikling af ITP er ikke kendt, men de seneste års forskning har vist, at flere immunologiske mekanismer gør sig gældende. I det følgende gives en oversigt over vores nuværende viden om ITP's patogenese. I vores artikel »Nye behandlingsmuligheder ved primær immun trombocytopeni« (Ugeskr Læger 2011;173:271-4) gives en gennemgang af behandlingsmuligheder med særlig vægt på de nyeste biologiske lægemidler.



Patogenese

Patofysiologien ved ITP er karakteriseret ved immunmedieret øget destruktion kombineret med utilstrækkelig produktion af trombocytter. Ætiologi(erne) er derimod ukendt(e). Øget trombocytdestruktion har længe været beskrevet som en vigtig del af patogenesen til ITP. De tilgrundliggende mekanismer involverer både et B-celle- og et T-celle-respons med produktion af autoantistoffer, proliferation af autoreaktive T-celler og hæmmet produktion af regulatoriske T-celler (Tregs) (Figur 1 ) [4, 5].

Inden for de seneste år er det blevet klart, at også en hæmmet produktion af trombocytter i knoglemarven spiller en væsentlig rolle i ITP's patogenese. I studier har man fundet morfologiske ændringer af megakaryocytterne hos ITP-patienter og et nedsat eller normalt niveau af hormonet trombopoietin (TPO), som er en vækstfaktor, der stimulerer megakaryocytopoiesen og binder til receptorer på megakaryocytter og trombocytter (Figur 1) [6]. Dette har været banebrydende for forståelsen af ITP og dannet baggrund for udvikling af helt nye behandlinger.

I det følgende beskrives autoantistoffer, T-celle-responser og den hæmmede trombopoiese, som alle er komponenter i det dysregulerede immunrespons, der ses ved ITP. Årtiers forskning har ikke kunnet vise, i hvilken gren af immunsystemet denne dysregulation initieres.

Autoantistoffer

Autoantistoffer rettet mod trombocytter har gennem mange år været en kendt og velbeskrevet mekanisme til trombocytdestruktionen ved ITP. En subpopulation af B-celle-kloner producerer autoantistoffer, der er rettet mod glykoproteiner (GP) på trombocyttens overflade, blandt andet GPIIb-IIIa, GPIb-IX og GPIa-IIa. Efter opsonisering med autoantistoffer fagocyteres trombocytten af makrofager i milt og lever (Figur 1 (1)).

Det er muligt at påvise autoantistoffer mod glykoproteiner på trombocyttens overflade hos 50-60% af patienterne [6], men metoder til påvisning af disse autoantistoffer er vanskelige at udføre og har aldrig vundet indpas i klinikken.

In vitro-studier har vist, at plasma fra ITP-patienter hæmmer megakaryocytproduktion og -modning, når det inkuberes med CD34+-celler fra raske personer. En lignende mekanisme gør sig formentlig gældende in vivo, og autoantistoffer synes således at være medansvarlige for den hæmmede produktion af trombocytter hos ITP-patienter (se afsnittet Hæmmet trombopoiese nedenfor) [7].

T-celle-responser

Aktivering af autoreaktive T-celler spiller også en rolle i udviklingen af ITP, og både T-hjælperceller (Th), cytotoksiske T-celler (Tc) og regulatoriske T-celler har betydning.

De seneste års forskning har vist, at T-celle-responset hos ITP-patienter er vægtet imod et Th-1-respons. Th1-celler er ansvarlige for den cellemedierede reaktion, som er involveret ved mange autoimmune sygdomme, hvorimod Th2-celler er involveret i antistofresponser - blandt andet dannelse af immunglobulin E (IgE) ved allergi. Ved Th1-responset ses en øget produktion af proinflammatoriske cytokiner, såsom interleukin (IL)-2 og interferon-γ (IFN-γ ), samt nedsat ekspression af anti-inflammatoriske cytokiner, såsom IL-10, transforming growth factorβ (TGF-β ) og IL-4 [6, 8]. Der er holdepunkt for, at dette har betydning i patogenesen, da behandling med højdosisdexametason (DXM) af 52 patienter med ITP medførte samtidig trombocyttalsstigning og normalisering af IL-2 og IFN-γ samt en tilsvarende stigning i niveauet af antiinflammatoriske cytokiner [8]. Hos de 28 patienter, der efterfølgende oplevede tilbagefald af sygdommen, fandtes at cytokinkoncentrationer på relapse -tidspunktet svarede til udgangsværdierne [8].

Selv om cytokinprofiler blandt ITP-patienter er vægtet mod et cellemedieret Th1-respons, er der også Th-celler involveret i stimulering af autoantistofproducerende B-celler.

Trombocytfragmenter fra apoptotiske/fagocyterede celler præsenteres af dendritceller og makrofager via major histocompatibility complex (MHC)-klasse II-molekyler til Th-celler og binder til T-celle-receptor (TCR) på deres overflade. Herved stimuleres proliferation af autoreaktive T-celler samt produktion af blandt andet IL-2 og IFN-γ , som er involveret i stimulation af B-celle-differentiering og antistofproduktion (Figur 1 (2a)) [6, 9, 10].

En direkte T-cellemedieret cytolyse af trombocytter kan også spille en betydelig rolle i patogenesen til ITP, men de cytotoksiske T-cellers andel af patogenesen er generelt dårligere belyst end den autoantistofmedierede destruktion af blodpladerne (Figur 1 (2b)) [6].

Senest har der været tiltagende fokus på regulatoriske T-celler (Tregs), som har suppressorfunktion og således hæmmer det immunologiske respons, blandt andet ved produktion af de antiinflammatoriske cytokiner IL-10 og TGF-β (Figur 1 (2a)). De såkaldt naturlige Tregs findes som en undergruppe af CD25+CD4+-T-celler og er karakteriserede ved at udtrykke transkriptionsfaktoren Foxp3 samt CD25 i høje niveauer, hvilket gør det muligt at skelne Tregs fra andre aktiverede T-celler. Studier har vist en nedsat andel af Tregs hos patienter med ITP [11, 12]. Betydningen af disse celler er i særlig grad blevet understre get af, at der i to studier blev målt Tregs-niveauer før og efter behandling med henholdsvis glukokortikoid og rituximab. I begge tilfælde fandtes et nedsat antal Tregs ved diagnosetidspunktet og post-behandlingsniveauer svarende til raske kontroller. Studiernes resultater understreger, at en dysregulation af immunresponset er en vigtig patogenetisk mekanisme ved ITP [11, 12].




Hæmmet trombopoiese

Til trods for et ofte betydeligt nedsat trombocyttal (< 30 mia/l) hos patienter med ITP, er der hos disse patienter ikke en tilsvarende kompensatorisk øget produktion af trombocytter. Dette kan lyde paradoksalt, da der ofte i knoglemarven er et normalt eller øget antal megakaryocytter. Trombopoiesen reguleres af TPO, og koncentrationen af TPO i blodet er normalt eller oven i købet nedsat hos ITP-patienter. Dette skyldes, at TPO-produktionen er reguleret af den totale megakaryocytmasse i knoglemarven snarere end af mængden af cirkulerende trombocytter, hvorfor TPO-produktionen må antages at være nær normal [6, 13]. Den suboptimale produktion af trombocytter kan skyldes dysreguleret modning såvel som tidlig apoptose af megakaryocytterne. I in vitro-studier har man vist, at modning af megakaryocytter hæmmes ved inkubation med plasma fra patienter med ITP [7]. Dette tyder på, at autoantistoffer supprimerer megakaryopoiesen. Tilsvarende har studier af knoglemarven fra 11 patienter vist udbredte morfologiske forandringer, der var forenelige med apoptose blandt især modnede megakaryocytter [6].

Konklusion

ITP er en autoimmun lidelse af ukendt genese, der er karakteriseret både ved øget destruktion og insufficient produktion af trombocytter. De seneste års forskning har vist, at flere immunologiske mekanismer gør sig gældende: B-cellers produktion af autoreaktive antistoffer medfører destruktion af trombocytterne, og er formentlig også ansvarlig for morfologiske ændringer og hæmmet modning af megakaryocytterne - og dermed for nedsat trombocytproduktion. Tilstedeværelse af autoreaktive T-celler, et Th1-vægtet T-celle-respons med øget produktion af proinflammatoriske cytokiner samt et nedsat antal af immunmodulerende, regulatoriske T-celler spiller også en betydelig rolle for udviklingen af ITP.

Vores nye viden om de involverede patogenetiske mekanismer har haft stor betydning for udviklingen af nye medicinske behandlingsmuligheder. I førnævnte »Nye behandlingsmuligheder ved primær immun trombocytopeni« gennemgås de nye og de etablerede behandlingsprincipper.


Sif Gudbrandsdottir, Institut for Inflammationsforskning, Finsenscenter, Rigshospitalet, 2200 København N. E-mail: sif.gudbrandsdottir@gmail.com

Antaget: 10. februar 2010

Først på nettet: 17. maj 2010

Interessekonflikter: Henrik Frederiksen er medlem af advisory board for GlaxoSmithKline. Jesper Stentoft er medlem af advisory board for GlaxoSmithKline. Ove Juul Nielsen er medlem af advisory board for GlaxoSmithKline. Hans Carl Hasselbalch er medlem af advisory board for GlaxoSmithKline og Amgen.



Reference: 
Ugeskr Læger 2011;173(4):274-277
Blad nummer: 
Sidetal: 
274-277
  1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386-93.
  2. Pruemer J. Epidemiology, pathophysiology, and initial management of chronic immune thrombocytopenic purpura. Am J Health Syst Pharm 2009;66 (2 Suppl 2):S4-10.
  3. Frederiksen H, Schmidt K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increases with age. Blood 1999;94:909-13.
  4. Stasi R, Evangelista ML, Stipa E et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management. Thromb Haemost 2008;99:4-13.
  5. Bromberg ME. Immune thrombocytopenic purpura--the changing therapeutic landscape. N Engl J Med 2006;355:1643-5.
  6. Cines DB, McMillan R. Pathogenesis of chronic immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Hematol 2007;14:511-14.
  7. McMillan R, Wang L, Tomer A et al. Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients with chronic ITP. Blood 2004;103:1364-9.
  8. Guo C, Chu X, Shi Y et al. Correction of Th1-dominant cytokine profiles by high-dose dexamethasone in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. J Clin Immunol 2007;27:557-62.
  9. Catani L, Fagioli ME, Tazzari PL et al. Dendritic cells of immune thrombocytopenic purpura (ITP) show increased capacity to present apoptotic platelets to T lymphocytes. Exp Hematol 2006;34:879-87.
  10. Sukati H, Watson HG, Urbaniak SJ et al. Mapping helper T-cell epitopes on platelet membrane glycoprotein IIIa in chronic autoimmune thrombocytopenic purpura. Blood 2007;109:4528-38.
  11. Stasi R, Cooper N, Del PG et al. Analysis of regulatory T-cell changes in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura receiving B cell-depleting therapy with rituximab. Blood 2008;112:1147-50.
  12. Ling Y, Cao X, Yu Z et al. Circulating dendritic cells subsets and CD4+Foxp3+ regulatory T cells in adult patients with chronic ITP before and after treatment with high-dose dexamethasome. Eur J Haematol 2007;79:310-16.
  13. Emmons RV, Reid DM, Cohen RL et al. Human thrombopoietin levels are high when thrombocytopenia is due to megakaryocyte deficiency and low when due to increased platelet destruction. Blood 1996;87:4068-71.

Right side

af Susanne Backman Nøhr | 04/10
3 kommentarer
af Stephan Alpiger | 03/10
1 Kommentar
af Lars Søgaard-Jensen | 03/10
1 Kommentar
af Simon Hjerrild | 03/10
7 kommentarer
af Bodil Jessen | 01/10
5 kommentarer
af Elo Aagaard Rasmussen | 01/10
1 Kommentar
af Jesper Peter Schou | 30/09
2 kommentarer
af Simon Graff | 27/09
2 kommentarer
af Jonathan Dahl | 26/09
1 Kommentar
af Claus Rasmussen | 23/09
1 Kommentar