Patofysiologisk forståelse og terapeutiske muligheder ved hæmning af okulær karvækst

Okulær iskæmi og heraf afledt kompensatorisk karvækst spiller en central rolle for en lang række øjensygdomme, som afficerer øjets både forreste og bageste segmenter. Erkendelsen heraf har haft en markant klinisk betydning, idet behandling med okulære vækstfaktorhæmmere har medført en halvering i antallet af nyblinde i Danmark [1]. Med denne artikel ønsker vi at give et patofysiologisk og klinisk overblik over relevante molekylære processer og den terapeutiske betydning af disse ved en række hyppige øjenlidelser.

PATOFYSIOLOGI

Vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF) er et signalprotein, som tilhører gruppen af vækstfaktorer [2]. VEGF-A, som er en blandt flere beskrevne undertyper, spiller den vigtigste rolle for både normal og patologisk kardannelse i øjet [2]. VEGF-A virker ved at binde til membranbundne VEGF-receptorer, som fremmer angiogenesen [2]. VEGF-A-niveauet er vigtigt for angiogen aktivitet: Lave niveauer medfører karregression, og høje niveauer medfører karnydannelse [2].

VEGF-A-sekretionen afhænger af cellers hypoksiinducerbare transkriptionsfaktorer (HIF), som reagerer på ændringer i iltniveauet [2, 3]. HIF er opbygget som dimer bestående af en iltlabil 1 α-del og en iltstabil β-del [3]. Ved normoksi medfører iltning af HIF-1α en nedbrydning af proteinet (Figur 1)[3]. Ved hypoksi medfører manglende iltning af HIF-1α, at der kan dannes dimer med β-delen, som fremmer transkription af bl.a. VEGF-A [3]. VEGF-A-sekretionen er ikke kun aktiv ved ekstrem hypoksi. F.eks. ses der normalt udskilning af VEGF-A fra nethindens pigmentepitel til det underliggende karsystem i årehinden for at opretholde et tæt kapillærsystem [4]. Forhøjet VEGF-A-sekretion ses ved øget hypoksi, der fremmes yderligere af inflammation [2, 5]. VEGF-A-sekretionen er ikke isoleret til enkelte celle- eller vævstyper, og karnydannelse som led i øjensygdom kan potentielt observeres i alle øjets dele. lt observeres i alle øjets dele.

VEGF-A-medieret angiogenese er hovedsageligt medieret gennem interaktion med VEGF-receptorer på vaskulære endotelceller [2]. På endotelcelleniveau induceres mitose og migration af endotelceller mod en VEGF-gradient [2, 6]. På karniveau ses dilatation og øget permeabilitet [6]. Disse forhold gør VEGF til et interessant mål for medicinsk behandling af en lang række øjensygdomme, hvor karnydannelse eller ekssudative forandringer udgør en del af sygdomsmanifestationen.

Hypoksiinducerbar transkriptionsfaktor-1 ved hornhindesygdom

Talrige patologiske tilstande kan påvirke hornhindens form og transparens og resultere i nedsat syn, okulære overfladegener og skæmmende udseende. Særligt kan limbal stamcelledeficit (f.eks. efter ætsningskader eller infektion), eller lokalt forårsaget iltmangel (f.eks. hypoksi pga. kontaktlinsebrug) resultere i korneal angiogense og dermed nedsat syn. Disse patologiske tilstande medfører en uligevægt mellem pro- og antiangiogene faktorer og en heraf følgende overvægt af VEGF-ekspression.

Indtil nu har man kun i ganske få eksperimentelle studier undersøgt HIF-1α’s rolle ved korneal angiogenese. I et af disse studier påviste man en synergistisk antiangiogenetisk effekt ved at hæmme både VEGF og HIF-1α i kaninhornhinder efter baseætsning [7]. Netop baseætsninger betragtes som en af de mest alvorlige bidragsydere til korneal neovaskularisation, som er en tilstand, der oftest er særdeles vanskelig at behandle. En mindre alvorlig, men væsentlig hyppigere årsag til korneal neovaskularisation, er hypoksi som følge af kontaktlinsebrug. I et studie af Chen et al fandtes øget ekspression af såvel VEGF som HIF-1α i det korneale epitel efter brug af kontaktlinser [8]. Ligeledes har man fundet opregulering af HIF-1α ved infektiøs keratitis – især den bakterielle form – hvor opregulering har vist sig at være afgørende for succesfuldt at kunne bekæmpe f.eks. Pseudomonas-infektion [9].

Samlet set har vi fortsat meget at lære om HIF-1α og dets betydning for hornhinden. Håbet er, at vi i fremtiden kan optimere behandlingen af disse tilstande vha. målrettet regulering af HIF-1α-systemet.

ALDERSRELATERET MACULADEGENERATION

Aldersrelateret maculadegeneration (AMD) er den hyppigste årsag til synsnedsættelse hos ældre [10]. Årsagen til AMD og årsagen til progression fra tidligere stadier til våd AMD kendes ikke, men alder er den mest anerkendte risikofaktor. Mange gener har været associeret med AMD, om end de enkelte geners rolle i sygdomsudviklingen ikke er afklaret.

AMD opdeles typisk i en tidlig tør form, en sen tør form og en våd AMD. Våd AMD udgør 10-15% af alle tilfælde. Våd AMD er karakteriseret ved fremvækst af nydannet blodkar med oprindelse fra årehinden (Figur 2). Våd AMD har siden 2007 været behandlet med intravitreale injektioner med anti-VEGF-præparater (Figur 3)[11]. Som nævnt er den eneste nuværende tilgængelige behandling af våd AMD hæmning af angiogense ved hjælp af anti-VEGF-præparater, hvorfor der har været en naturlig stor forskningsmæssig interesse i de processer, der kan føre til dannelsen af et nyt kar i årehinden. Denne forskning af været udfordret af den manglende tilgængelighed af histologisk materiale, heterogenitet i sygdomsformer og -forløb samt manglende dyremodeller. Dog synes retinalt pigment-epitel at være den primære kilde til proangiogene signaler ved våd AMD [12]. Denne induktion af proangiogene signaler kan bl.a. ske gennem komplementaktivering og oxidativt stress, men også via »almindelige aldringsprocesser«. Komplementsystemet har været meget undersøgt i relation til AMD, da specifikke gener, som involverer komplementsystemet, har været associeret med AMD, og oxidativt stress har været et stort fokusområde, da den naturlige synsproces involverer fagocytose af fotoreceptorernes ydersegmenter, hvilket er en mekanisme, der forårsager oxidativt stress. Med alderen ses der en fortykkelse af Bruchs membran pga. ophobning af lipid. Dette medfører iskæmi i det subretinale rum i forhold til transport af proteiner over blod-nethinde-barrieren. Denne iskæmi fører til opregulering af HIF-1α, der medfører lokal produktion af VEGF, hvilket kan føre til dannelse af kar fra årehinden [13]. I den senere tid er rekruttering af proangiogene myeloide celler til det subretinale rum vist også at kunne bidrage til vedvarende og øget produktion af proangiogene signaler [5].

Således kan der ikke peges på enkelte processer, der kan forklare sygdomsudviklingen af våd AMD, og dette understreges af, at der er en meget variabel respons på behandlingen af våd AMD hos de enkelte patienter.

ISKÆMI VED DIABETISK RETINOPATI

Diabetisk retinopati (DR) er den hyppigste mikrovaskulære komplikation ved diabetes, og tilstanden er nærmest uundgåelig efter mange år med især type 1-diabetes [14]. DR accelereres oftest af glykæmisk dysregulation, som medfører retinal neurovaskulær degeneration og forstærkning af en række iskæmiske signalveje [15]. Fra et patofysiologisk udgangspunkt giver det god mening, at okulær iskæmi medfører VEGF-opregulering, således at der kan sikres en bedre ilttilførsel ved dannelse af nye blodkar, som det ses ved proliferativ DR. Dette er dog uhensigtsmæssigt, da de nye retinale blodkar er skrøbelige, hvilket kan medføre blødning i glaslegemet og heraf betinget svært synstab [16]. Endvidere medfører øget VEGF-ekspression en nedbrydning af den indre blod-nethinde-barriere, hvilket medfører diabetisk makulært ødem, som også kræver synsstabiliserende behandling.

Ved proliferativ DR og diabetisk makulært ødem har man tidligere anvendt retinal laserbehandling som førstevalgsterapi for at undgå irreversibelt synstab. I de senere år har intravitreal terapi med VEGF-hæmmere imidlertidig vist sig at have en bedre klinisk effekt, især hos patienter med centralt diabetisk makulært ødem, hvor sufficient laserbehandling ikke er mulig [16].

En række nylige studier i rottemodeller har vist, at HIF-1α kan spille en uafhængig rolle i DR. Det er således påvist, at HIF-1α allerede er opreguleret i den tidlige fase af DR [17, 18]. Endvidere påviste Gao et al, at hæmning af HIF-1α medførte samtidig nedregulering af en række proinflammatoriske interleukinsignalveje, som anses for vigtige ved især diabetisk makulært ødem [17]. Zhang et al supplerede denne observation ved også at påvise en aftagende angiogenese ved HIF-1α-hæmning [18]. Fremtidige studier kan forventes at bidrage med yderligere forståelse af, hvorvidt HIF-1α-signalvejen udelukkende har betydning i dyremodeller, eller om fundene også kan translateres til humane forhold.

RETINAL VENEOKKLUSION

Retinal veneokklusion (RVO) er den næsthyppigste karsygdom i nethinden efter DR [19]. Visustab ved RVO skyldes især komplikationer som væskedannelse i den gule plet (makulært ødem), glaslegemeblødning eller glaukom som følge af karnydannelser [20]. Risikofaktorer for RVO omfatter bl.a. arteriel hypertension, diabetes, dyslipidæmi og sygdom i perifere arterier, hvoraf arteriel hypertension anses for at være den vigtigste enkeltstående risikofaktor [19]. Eksperimentelle studier typer på et samspil mellem netop hypertension og HIF-1α. F.eks. er det påvist, at hypertensive rotter udvikler højere retinale HIF-1α-niveauer end normotensive rotter ved eksperimentel RVO [21].

RVO medfører varierende grader af retinal nonperfusion og deraf følgende hypoksi [22]. Ved retinal vaskulær sygdom responderer de retinale Müller-celler på hypoksi ved at øge stabiliteten af HIF-1α [23], og den retinale HIF-1α-ekspression stiger som følge af eksperimentel RVO [24].

Retinal nonperfusion ved RVO resulterer også i en stigning i VEGF [25], og anti-VEGF-præparater er i Danmark førstevalg til behandling af makulært ødem som følge af RVO. Viden om HIF-1α forventes at bidrage til forklaringen på, hvorfor visse patienter ikke – eller kun delvist – responderer på VEGF-hæmmende behandling [26]. I dyrestudier har man kortlagt, at den øgede karpermeabilitet kun delvist kan forklares ved stigning i VEGF-ekspressionen [23], og at flere HIF-1α-regulerede faktorer som f.eks. angiopoietin-like 4 medvirker til udvikling øget vaskulær permeabilitet og udvikling af makulært ødem [27].

HIF-1α-hæmmende præparater til brug ved RVO er i øjeblikket under udvikling. F.eks. har et studie af Yan et al vist, at en anti-HIF-1α-injektion givet i øjets glaslegeme kan reducere makulært ødem hos rhesusaber med eksperimentel RVO [28]. Studiet viste også, at anti-HIF-1α-injektionen reducerede det intraokulære VEGF-niveau og udløste et antiinflammatorisk respons. Øget fokus på HIF-1α vil således på sigt forventes at have betydning for de terapeutiske muligheder ved RVO.

KONKLUSION

Okulær iskæmi spiller en central rolle for en lang række lidelser i øjets forreste og bageste segmenter. Foruden de nævnte sygdomme har HIF-1α en betydning ved præmaturitetsretinopati [29]. Betydningen af VEGF-opreguleringen og den heraf følgende karnyvækst og øget karpermeabilitet er velkendt, og intravitrealt administrerede VEGF-hæmmere som bevacizumab, ranibizumab og aflibercept anvendes terapeutisk til behandling af især retinale sygdomme som RVO, diabetisk makulært ødem og våd AMD.

I flere nyligt publicerede studier har man påvist, at HIF-1α også synes at spille en betydelig intraokulær rolle, og i forskellige dyremodeller har man påvist en favorabel terapeutisk effekt af direkte hæmning af HIF-1α-systemet. Det forventes, at humane studier kan bidrage yderligere til forståelsen af det komplicerede samspil mellem pro- og antiangiogenetiske faktorer i øjet. Det vil have stor klinisk betydning, hvis HIF-1α-hæmning kan supplere og evt. potentere de okulære behandlingsmuligheder, som i dag tilbydes med VEGF-hæmmende lægemidler.

KORRESPONDANCE: Jakob Grauslund. E-mail: jakob.grauslund@rsyd.dk
ANTAGET: 25. juni 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 26. oktober 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk