Påvirket leverbiokemi hos børn med reumatologiske sygdomme

Reumatologiske sygdomme hos børn er sjældne og omfatter en bred vifte af sygdomme, hvoraf den hyppigste er juvenil idiopatisk artritis (JIA), med en prævalens på 44,7 pr 100.000 [1]. Andre sygdomme er de autoinflammatoriske lidelser såsom genetiske febersyndromer og kronisk recidiverende osteomyelitis, komplekse bindevævssygdomme såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), juvenil dermatomyositis (JDM) og mixed connective tissue diseaser, sklerodermi samt vaskulitissygdomme [1-4]. Sjældnere ses andre autoimmune lidelser som immunglobulin (Ig)G4-relateret sygdom [5]. Påvirket leverbiokemi hos børn, der har disse sygdomme, kan skyldes flere faktorer: 1) reumatologiske sygdomme er immunmedierede, og leveren indgår i produktionen af cytokiner, som er vigtige signalstoffer i det immunologiske beredskab, 2) leveren producerer immunkomplekser, som har en helt central rolle i udviklingen af artritissymptomer, og 3) leveren kan være et selvstændig target i den immunologiske reaktion, som det ses ved autoimmun leversygdom [6].

ÅRSAGER TIL LEVERAFFEKTION HOS BØRN

OG UNGE MED REUMATOLOGISKE SYGDOMME

Påvirket leverbiokemi hos børn og unge med reumatologiske sygdomme kan være en del af sygdomsbilledet. Dette kan ses ved alle reumatologiske sygdomme med systemisk affektion. Leveraffektionen kan være sekundær, hyppigst medicinudløst. Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler kan give en reversibel hepatotoksisk leveraffektion, og systemisk behandling i store doser med kortikosteroider kan give steatohepatitis. Methotrexatbehandling er velbeskrevet som årsag til leverpåvirkning hos børn, enten som en benign elevering af leverenzymer eller sjældnere som hepatisk fibrose, som kan udvikle sig til levercirrose [7].

Hos børn og unge med komplekse bindevævssygdomme kan påvirket leverbiokemi ses som en del af den primære sygdom [8]. Der er også rapporteret om et overlap imellem komplekse bindevævssygdomme og autoimmune leversygdomme såsom autoimmun hepatitis (AIH) og autoimmun skleroserende kolangitis (ASC), dog er forskningen på dette område begrænset [9]. AIH og ASC ses også i forbindelse med andre autoimmune sygdomme, hyppigst inflammatorisk tarmsygdom [10].

AIH er en progressiv inflammatorisk leversygdom, som er kendetegnet ved et forhøjet leverenzymniveau, forhøjet IgG-niveau og tilstedeværelse af autoantistoffer. Ud fra tilstedeværelsen af autoantistoffer kan AIH opdeles i to former. AIH1 er den hyppigste og er karakteriseret ved tilstedeværelsen af antinukleære antistoffer (ANA) og glat muskelcelle-antistoffer (GLM). AIH2 er sjældnere, men ses hyppigere hos børn end hos voksne [11, 12]. Her ses der positive levercytosolantistoffer (anti-LC-1) eller lever-nyre-mikrosomalantistoffer, GLM er som oftest negativ, men kan være til stede. Hos ca. 10% af børn og unge med AIH kan der ikke påvises specifikke autoantistoffer. Ved histologisk undersøgelse ses der ved begge former portal infiltration af lymfocytter og plasmaceller, som spreder sig ud i vævet (interfaseaktivitet). I mere fremskredne tilfælde kan der ses fibrose og cirrose (Figur 1). AIH kan have ekstrahepatologiske manifestationer, som ligner JIA’s, såsom smerter i led og sjældnere hævelse af led [11, 13]. I modsætning til hos voksne, ses der ved skleroserende kolangitis hos børn ofte autoimmune manifestationer, hvorfor nomenklaturen ASC ofte anvendes hos børn, mens tilstanden hos voksne benævnes primær skleroserende kolangitis. ASC forekommer sjældnere i forbindelse med reumatologiske sygdom end AIH. ASC er kendetegnet ved inflammation og fibrose af de intra- og/eller ekstrahepatiske galdegange, og der kan ses andre autoimmune manifestationer. Hos børn er der et stort overlap mellem AIH og ASC [14], og i et prospektivt studie med 16 års opfølgningstid fandt man, at ca. halvdelen af børnene med AIH havde magnetisk resonans-kolangiopankreatografi (MRCP)-verificerede forandringer af galdegangene, hvilket er patognomomisk for ASC [12]; hos ca. 25% af patienterne, som havde forandringer på MRCP, fandtes der ikke histologiske forandringer af galdegangene, hvorfor begge undersøgelser er nødvendige. De øvrige fund ved ASC ligner fundene ved AIH. I Tabel 1 er opdelingen imellem AIH1, AIH2 og ASC skitseret, baseret på 52 børn, som initialt var diagnosticeret med AIH [11].

Prognosen ved skleroserende kolangitis er alvorlig, og det er blevet rapporteret, at der hos 38% af børn og unge, som var diagnosticeret med skleroserende kolangtitis, udvikledes kompliceret leversygdom, defineret som portal hypertension, obstruktiv kolangitis, kolangiokarcinom eller behov for levertransplantation i løbet af en opfølgningstid på fem år [15].

En nyligt beskrevet autoimmun sygdom, IgG4-relateret sygdom (IgG4-RD), kan også være involveret i udviklingen af leversygdom. Den ses fortrinsvist hos midaldrende patienter, men der er også rapporeret om tilfælde hos børn [5, 16]. IgG4-RD er en sjælden fibroinflammatorisk sygdom, som er karakteriseret ved infiltration i vævet af IgG4-positive plasmaceller og kan afficere alle kroppens organer, fraset hjernen [5]. De diagnostiske kriterier er skitseret i Tabel 2 [17]. Skleroserende kolangitis er tidligere beskrevet værende udløst af IgG4-RD [5], dog kan det være svært at stille diagnosen IgG4-RD, når sygdommen rammer områder, hvor det er svært at foretage bioptering, som det er tilfældet hos børn med skleroserende kolangitis.

Børn, der lider af systemisk JIA, har ofte let hepatomegali, men der ses sjældent egentlig påvirkning af leverbiokemien. Leveraffektion sekundært i forbindelse med SLE er hyppig og ses hos mere end 30%, og 40% har hepatomegali [18]. Denne leverpåvirkning kan være medicininduceret, men der ses også en primært lupusassocieret hepatitis, som har et mildere forløb end AIH. AIH og fedtlever ses også hyppigere hos patienter med SLE end hos andre reumatologiske patienter. Hos børn med JDM kan der ved debuten af sygdommen være markant forhøjet alaninaminotransferase (ALAT)-niveau, og i visse tilfælde ses det forhøjede ALAT-niveau inden muskelsymptomerne. Man skal være opmærksom på, at stigningen i ALAT-niveauet oftest er udtryk for muskelskade og ikke skyldes leverpåvirkning. Dette kan ofte forsinke korrekt diagnosticering af JDM [19].

Makrofagaktiverende syndrom (MAS), også kaldet sekundær hæmofagocyterende lymfohistiocytose, er en meget sjælden komplikation i forbindelse med bl.a. systemisk JIA (SJIA) og SLE. MAS er en alvorlig tilstand med høj dødelighed, som skyldes dysfuktion af immunforsvaret med ukontrolleret systemisk proliferation af T-lymfocytter og makrofager, der resulterer i massiv produktion af cytokiner og heraf følgende leversvigt. Kardinalsymptomerne er vedvarende feber, hepato-

splenomegali, neurologisk dysfunktion, og hæmoragiske manifestationer. Karakteristiske fund er pancytopeni, forhøjede leverenzymer, triglycerider og ferritin samt nedsat fibrinogen. Ved knoglemarvsbiopsi kan der ses makrofag hæmofagocytose [20].

Sekundær amyloidose er i dag sjælden. Tilstanden kan ses ved SJIA og ved autoinflammatoriske sygdomme som familiær middelhavsfeber (FMF), særligt hos patienter, der er homozygote M694V, som er den hyppigst forekommende genmutation hos patienter med FMF. Der kan ses hepatomegali og forhøjede leverenzymer, men i praksis ses der fortrinsvis involvering af nyrer og gastrointestinalkanalen [21].

DIAGNOSTICERING OG BEHANDLING

Ved påvirket leverbiokemi hos børn med reumatologiske sygdomme er tidlig diagnosticering og behandling vigtig, da prognosen forværres ved fremskreden ubehandlet sygdom. I Danmark er vaccination med hepatitis B-virus ikke en del af vaccinationsprogrammet,

derfor screenes alle børn og unge, der sættes i immunsuppresiv behandling forinden for hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus, og de HBV-seronegative

patienter anbefales HBV-vaccination [22]. I de euro-pæiske guidelines for børn og unge med reumatologiske sygdomme anbefales der ikke rutinemæssig screening for HBV [23].

Diagnosen leversygdom hos børn med reumatologiske sygdomme stilles på baggrund af anamnestiske oplysninger, måling af forhøjede leverenzymer og autoantistoffer i blodet, ultralydundersøgelse af abdomen, leverbiopsi og MRCP.

Til diagnosticering af AIH findes et scoringssystem baseret på forekomst af antistoffer, forhøjet IgG, histologiske fund og eksklusion af viral hepatitis. Det scoringssystem er dog ikke er valideret til børn [24].

Hos børn med reumatologisk sygdomme og påvirket leverbiokemi bør man initialt udelukke, at tilstanden er medicinudløst. Dette gøres ved at ændre dosering og/eller skifte til et andet præparat. I sjældne tilfælde kan der være tvivl om diagnosen, og vha. en leverbiopsi kan man her afklare, om der er inflammation omkring centralvenen, steatose eller tegn på veno-

okklusiv sygdom, som det oftest ses ved medicininduceret leverpåvirkning, i modsætning til ved autoimmun hepatitis, hvor inflammationen primært ses i portalrummene [25]. Medicinudløst leverpåvirkning ses

hyppigst hos patienter, der har JIA og er i methotrexatbehandling. Ved de komplekse reumatologiske sygdomme såsom SLE og SJIA skal det udelukkes, at

leveraffektion er en del af sygdommen, og sekundært skal der udelukkes amyloidoseudvikling. Udredningen foregår primært hos en pædiatrisk reumatolog, men ved manglende diagnose er det vigtigt, at der bliver konfereret med en pædiatrisk hepatolog og evt. også Center for sjældne sygdomme, Rigshospitalet. I Figur 2 er der skitseret en trinvis udredning af ALAT-forhøjelse, det skal dog bemærkes, at udredningen bør individualiseres efter kliniske og parakliniske fund.

Behandlingen afhænger af den udløsende årsag. Ved AIH er standardbehandlingen prednisolon 1-2 mg/kg/dag, indtil der er konstateret et sikkert fald i trans-aminaseniveauerne, herefter nedtrappes dosis over 2-3 måneder til 2,5-5 mg/dag. Hos børn, som vejer < 15 kg, trappes dosis som regel ned til 1,25 mg/dag. Dog afhænger dette primært af behandlingsresponset, og hos børn, der har været svære at få i remission, bør dosis holdes på 5 mg/dag i en årrække [26].

Hos flertallet ses faldet i transaminaseniveauerne i løbet af 2-4 ugers behandling. Ved sikkert fald i ALAT-niveauet suppleres der med azathioprin eller myco-phenolatmofetil. Ved manglende effekt eller bivirkninger kan der skiftes til ciclosporin A eller tacrolimus [27]. Ved ASC suppleres der med ursodeoxycholsyre (UDCA) for at behandle galdegangsaffektionen [28]. ASC er oftere end AIH behandlingsrefraktær, og effekten af UDCA diskuteres stadig [26]. Et randomiseret studie har vist, at risikoen for at udvikle alvorlige senfølger såsom øsofagusvaricer, leversvigt og død steg signifikant hos gruppen, der var i behandling med UCDA [29].

Behandling af MAS har traditionelt været højdosissteroid kombineret med ciclosporin og evt. etoposid samt intravenøs indgift af Ig. Nyere forsøg har desuden vist lovende resultater for biologisk behandling, der retter sig mod især cytokinerne interleukin (IL)-1β og IL-6 [30].

PERSPEKTIVERING

På trods af at påvirket leverbiokemi hos børn med reumatologiske sygdomme er en hyppig tilstand, er denne sammenhæng sparsomt belyst i litteraturen. Vi har for nylig diagnosticeret to børn, som havde ASC og samtidig havde en reumatologisk lidelse. Patient 1 var en otteårig pige, som blev diagnosticeret med JDM. Hun havde ydermere positiv p-antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer (ANCA) (negativ myeloperoxidase (MPO)-ANCA, proteinase3 (PR3)-ANCA og cytoplasmatisk (C)-ANCA),positiv ANA og forhøjede niveauer af ALAT, basisk fosfatase, γ-glutamyltransferase (GGT), kreatinkinase og IgG. Der var normal histologi, men ved MRCP afsløredes fibrosering af galdegangene, hvilket er foreneligt med skleroserende kolangitis. Behandling herfor med mycophenolsyre, UDCA og kortikosteroider normaliserende hendes leverenzymer.

Patient 2 var en tidligere rask 12-årig dreng, der havde haft længerevarende abdominale smerter, vægttab, feber, artralgier og et ukarakteristisk exanthem. Han havde forhøjede niveauer af ALAT, basisk fosfatase, GGT og ferritin. MPO-ANCA var positiv, IgG-niveauet var normal. Ingen primær diagnose blev stillet, førend en leverbiopsi viste mild steatose, og resultaterne af en MRCP var forenelige med ASC. Behandling herfor med mycophenolsyre, UDCA, kortikosteroider samt hydroxychloroquin normaliserede

leverenzymerne.

Disse to sygehistorier illustrerer vigtigheden af sufficient udredning af børn med reumatologiske lidelser, da ASC har en alvorlig prognose. Tidlig diagnosticering og behandling af ASC såvel som andre leversygdomme er vigtig for at opnå den bedste prognose.

Korrespondance: Susan Nielsen. E-mail: susan.nielsen@regionh.dk

Antaget: 17. januar 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 28. maj 2018

Interessekonflikter: ingen.