Pembrolizumabbehandling af prostatacancer

Prostatacancer er den hyppigste kræftform blandt mænd. Hos de 10%, der har fjernmetastaser på diagnosetidspunktet, er femårsoverlevelsen 37%. Standardbehandling ved metastatisk sygdom er kastrations- og antiandrogenbehandling samt taxanbaseret kemoterapi [1].

Pembrolizumab er et antistof målrettet programmed cell death-protein 1 (PD-1)-receptoren, som især udtrykkes på aktiverede T-celler. Når PD-1 binder sin ligand, programmed death-ligand 1 (PD-L1), hæmmes T-celleaktiviteten (Figur 1 A). Tumorceller kan udtrykke PD-L1 og derved undgå T-cellemedieret celledrab. Ved at blokere denne hæmning stimulerer pembrolizumab immunsystemet til tumorgenkendelse og -elimination [2, 3]. Effekten er særlig udtalt i tumorer med høj mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) og/eller defekt mismatch repair (dMMR), som øger tumormutationsbyrde (TMB) og neoantigendannelse. FDA har godkendt pembrolizumab til MSI-H/dMMR-solide tumorer uanset oprindelsesvæv eller PD-L1-status. Det er den første checkpointinhibitor, hvor indikationen er defineret ud fra biomarkører [2].

Evidensen for anvendelse af pembrolizumab ved prostatacancer er begrænset, og lægemidlet er ikke godkendt til prostatacancer i Europa. Tumorer i prostata har typisk lav immunogenicitet, og studier uden selektion på biomarkører har fundet lav responsrate ved pembrolizumab. Det tyder dog på, at de 3-5% af patienter, hvor tumor klassificeres som MSI-H/dMMR, kan have gavn af behandlingen [3]. Denne kasuistik viser, at effekten af pembrolizumab kan være udtalt ved dMMR-prostatacancer, selv efter erhvervet resistens over for standardbehandling.

Sygehistorie

Patienten blev som 73-årig diagnosticeret med high volume-knogle- og lymfeknudemetastatisk prostatacancer. De initiale histologiske tests viste adenokarcinom med en høj Gleason-score på 9. Niveauet af serum af prostataspecifikt antigen (PSA) var 2.881 µg/l (ved alder > 70 år er øvre grænseværdi 5 µg/l). Efter medicinsk kastration og upfront kemoterapi med docetaxel udviklede patienten kastrationsresistent cancer og blev behandlet med enzalutamid i 3,5 år. Herefter steg PSA-niveauet fra 24 til 37 µg/l, og en CT viste forandringer, der tydede på progression af primærtumor og metastaser. En ny biopsi grundet progressionsmistanke påviste neuroendokrin uddifferentiering, hvorfor patienten fik tre serier carboplatin/etoposid og siden tre serier cabazitaxel uden effekt. Herefter var standardmulighederne udtømte. Patienten blev rebioptereret i henhold til Proseq-protokollen, som er et personlig medicin-program [4]. En immunhistokemisk analyse viste dMMR. En genomisk analyse var mindre egnet, men viste en somatisk activin A-receptor type 2A-mutation, som ofte ses ved MSI-H-tumorer. Efter individuel vurdering af ibrugtagning blev behandling med pembrolizumab påbegyndt.

Forud for behandling med pembrolizumab havde patienten metastasesmerter i pelvis og gennemgik palliativ strålebehandling. Han var i performancestatus 1, og PSA-niveauet var 161 µg/l. Efter tre behandlingsserier var der markant klinisk respons og ingen bivirkninger; smerterne i pelvis var i det væsentlige ophørt, performancestatus var 0, og PSA-niveauet var faldet til 35 µg/l (Figur 1 B). En CT viste regression af lymfeknudemetastaser (targetlæsioner). Efter seks serier (fire mdr.) var patienten i uændret god klinisk tilstand, PSA-niveauet var faldet til 22 µg/l, og billeddiagnostisk sås markant regression af tumor ved prostata (tumorsvind 50%) og targetlæsioner. Samlet set tolkedes det som fortsat respons, og patienten er efter seks mdr. stadig i behandling.

Diskussion

FDA’s godkendelse af pembrolizumab til MSI-H/dMMR-tumorer uagtet tumortype afspejler en udvikling, hvor kræftbehandling i stigende grad baseres på tumors molekylære profil frem for dens anatomiske oprindelse [2]. Små studier tyder på, at patienter med MSI-H/dMMR-positiv prostatacancer kan have effekt af pembrolizumab og andre checkpointinhibitorer, men effekten varierer fra markant og langvarig til helt fraværende [3]. Effekten ved MSI-H er ikke kun betinget af en højere TMB; i et lille studie fandt man højere responsrate hos patienter med både høj TMB og MSI-H sammenlignet med høj TMB alene [5]. Sammenhængen mellem tumors biomarkører og respons på immunterapi er ikke fuldt klarlagt, og aktivering af et immunologisk respons påvirkes af andre faktorer end mutationer, herunder tumors mikromiljø [2, 3]. Denne sygehistorie illustrerer, at pembrolizumab kan have betydelig effekt hos en mindre patientgruppe med prostatacancer, og understreger betydningen af molekylær diagnostik i det voksende felt af præcisionsonkologi, herunder vigtigheden af adgang til personlig medicin-programmer [4].