Perikonceptionel folinsyreprofylakse og neuralrørsdefekter

Neuralrørsdefekter (NTD) er misdannelser, der omfatter myelomeningocele, anencefali og encefalocele. Misdannelserne opstår under dannelsen af neuralrøret, som færdiggøres på 28.-dagen fra konceptionen, og vil derfor hyppigst være opstået lige omkring tidspunktet, hvor kvinden finder ud af, at hun er gravid.

Hyppigheden af NTD i Danmark ligger på omkring 12/10.000 graviditeter [1], hvilket svarer til 60-70 tilfælde årligt. De fordeler sig omtrent således: 55% myelomeningocele, 40% anencefali og 5% encefalocele.

FOLINSYRES BETYDNING FOR
NEURALRØRSDEFEKTER HOS FOSTRE

Man ved, at folinsyre modvirker NTD hos fosteret. I en stor, randomiseret, kontrolleret undersøgelse med kvinder, der havde haft en tidligere graviditet med
et foster med NTD, undersøgte man perikonceptionel folinsyres effekt på forekomsten af NTD i en ny graviditet. Studiet viste en reducerende effekt på antallet
af NTD på 72% hos de kvinder, der tog folinsyre (4 mg/dag), i forhold til dem, der ikke gjorde [2].

I et andet stort studie undersøgte man folinsyres effekt på førstegangstilfælde af NTD og fandt en signifikant lavere forekomst af NTD ved indtag af folinsyre før og under en graviditet [3].

ANDRE ÅRSAGER TIL
NEURALRØRSDEFEKTER HOS FOSTRE

I enkelte familier er der fundet en øget forekomst af NTD, hvor mutationer i methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR)-genet formentlig udgør en del
af forklaringen. Både heterozygote og homozygote
genotyper af MTHFR-genet er associeret med øget
forekomst af NTD [4].

Kvinder med forhøjet body mass index har en markant større risiko for, at deres fostre får NTD, end kvinder med normalt body mass index [5]. Herudover er både behandling med epilepsimedicin [6] og at have diabetes mellitus [7] velkendte risikofaktorer for udvikling af NTD hos fosteret.

KVINDERS INDTAG AF FOLAT

Folinsyre er den syntetiske form af folat, et B-vitamin, der findes i varierende koncentration i de fleste fødevarer (Figur 1). Biotilgængeligheden af folat i kosten er mindre end ved tilskud af folinsyre i f.eks. vitaminpiller eller beriget kost [8].

Man kan øge indtaget af folat på tre måder: 1) øget indtag gennem kosten, 2) folinsyretilskud og 3) berigelse af kosten med folinsyre.

Øget indtag gennem kosten

På baggrund af kostananlyser har man herhjemme estimeret, at det kan lade sig gøre at få 0,4 mg folat dagligt gennem kosten. I praksis er det dog kun 5-10% af de fertile kvinder, der får dette [9]. Det vil altså kræve kostændringer hos de fleste fertile kvinder at få den anbefalede mængde folat, og anbefalinger om kostvaner anses ikke som en effektiv metode til at øge kvinders indtag af folat som led i forebyggelsen af NTD hos
fosteret.

Folinsyretilskud

Fordelen ved folinsyretilskud er, at kun målgruppen er omfattet.

Ulemperne er flere: Kvinder med uplanlagt graviditet vil med meget stor sandsynlighed ikke have taget folinsyretilskud før erkendt graviditet.

Udenlandske undersøgelser har vist, at kun 17-31% af de gravide kvinder tog perikonceptionel folinsyre som anbefalet, defineret som henholdsvis start af folinsyretilskud før første dag i sidste menstruation og før opnået graviditet [10, 11]. Disse resultater er i overensstemmelse med resultaterne af danske undersøgelser [12], inklusive en helt ny undersøgelse [13].

Lavt uddannelsesniveau, ung alder, uplanlagt graviditet og immigrantstatus er forbundet med dårlig komplians i forhold til folinsyreindtag [10, 11, 14].

Berigelse af kosten med folinsyre

En af de oplagte fordele ved berigelse af kosten med folinsyre er, at man mindsker problemerne med komplians som beskrevet i forrige afsnit. Samtidig vil flere af de uplanlagt gravide også få dækket hele eller dele af deres folinsyrebehov via kosten.

Den mest omdiskuterede ulempe er, at resten af befolkningen også får ekstra folinsyretilskud og dermed eventuelle bivirkninger heraf (se senere afsnit).

I mere end 70 lande har man taget beslutning om fødevareberigelse med folinsyre, men dette gælder ikke for Danmark eller andre EU-lande [15].

I USA har man siden 1998 beriget kornprodukter med folinsyre, så befolkningen i gennemsnit får 100 mikrogram folinsyre ekstra pr. dag [16]. Studier har vist et fald i prævalensen af NTD på 19-31% efter indførelsen af folinsyreberigelse af kosten i USA [16, 17]. Faldet i NTD kan dog også have andre årsager, som
f.eks ændring i metoder til registrering af NTD og en i forvejen nedadgående forekomst af NTD. Økonomiske cost-benefit-analyser tyder på, at folinsyreberigelse af kosten i USA også har store økonomiske fordele [18].

LAVESTE EFFEKTIVE DOSIS AF FOLINSYRE

I flere studier har man undersøgt effekten af folinsyretilskud på S-folat- og erytrocytfolatniveau samt ved hvilket niveau af disse, man får den største risikoreduktion af NTD.

Wald et al [19] har estimeret, at en fordobling af S-folatniveauet vil halvere risikoen for NTD, men også at risikoreduktionen afhænger af den initiale S-folat-værdi, idet den er størst ved lave værdier. For en kvinde med et gennemsnitligt S-folatniveau på 5 ng/ml (lav værdi) vil et indtag på henholdsvis 0,2 mg, 0,4 mg og
5 mg/dag reducere risikoen for NTD med henholdsvis 23%, 36% og 85%.

I et andet studie [20] har man undersøgt, hvor høj dosis af folinsyre man skal have for at forebygge NTD.
I alt 121 kvinder blev randomiseret til at tage enten placebo, 0,1 mg, 0,2 mg eller 0,4 mg folinsyretilskud i seks måneder. Erytrocytfolatniveauet blev målt før og efter og steg i alle grupper på nær placebogruppen. Denne øgning ville betyde en reduktion af NTD på 22% (0,1 mg), 41% (0,2 mg) og 47% (0,4 mg).

I et nyt studie har man undersøgt det optimale erytrocytfolatniveau i forhold til at forebygge NTD [21]. Opgørelsen viste, at hos kvinder med det laveste niveau af erytrocytfolat var der den højeste forekomst af NTD hos fostrene, og forfatterne fandt, at det optimale niveau af erytrocytfolat var 1.000 nmol/l. Dette stemmer overens med resultater fra en irsk undersøgelse, hvor man fandt, at risikoen for NTD var minimal ved et erytrocytfolatniveau på 906 nmol/l eller mere [22]. I et enkelt dansk studie har man undersøgt, hvad der sker med erytrocytfolat- og plasmafolatniveauerne i løbet af en graviditet og post partum, og man fandt, at begge værdier faldt signifikant fra 18. til 39. gestationsuge og post partum [23]. I et dansk studie med 112 kvinder på 25-30 år har man blandt andet undersøgt kvindernes daglige indtag af folat (kost og tilskud) og erytrocytfolat. Man fandt, at kun 17% af kvinderne havde et erytrocytfolatniveau > 900 nmol/l [24]. Måling af erytrocytfolatniveau kunne spille en vigtig rolle i monitoreringen af folinsyreberigelse af kosten [25].

POTENTIELLE BIVIRKNINGER VED
FOLINSYREBERIGELSE AF KOSTEN

De største bekymringer angående folinsyreberigelse af kosten er eventuelle bivirkninger af øget folatindtag i almenbefolkningen, inkluderende maskering af B₁₂-vitaminmangel og øget risiko for visse cancertyper.

Med folinsyretilskud kan man korrigere anæmi, der er associeret med B₁₂-vitaminmangel, men man kan ikke korrigere de forandringer i nervesystemet, som B₁₂-vitaminmangel også kan give. Resultaterne af et amerikansk studie indikerer, at kostberigelse med folinsyre ikke har forårsaget en markant øgning i maskeringen af B₁₂-vitaminmangel [26].

Der har tidligere været bekymringer om, hvorvidt folinsyreberigelse af kosten kunne være associeret med en øget forekomst af forskellige cancertyper hos befolkningen. I en nyligt publiceret metananalyse har man ikke påvist sammenhæng mellem folinsyretilskud og øget risiko for cancer efter fem års behandling med et dagligt folinsyretilskud på 0,5-5 mg (median 2 mg/dag) [27].

Man kan hos personer, der spiser folinsyreberiget kost eller folinsyretilskud, påvise umetaboliseret folinsyre i blodet. Man har endnu ikke kunnet påvise nogle skadelige effekter forbundet med dette, men det er uafklaret, hvilken betydning det kan have på længere sigt [28].

EU’s Scientific Committee on Food har sat tolerable upper intake level af folinsyre til 1 mg/dag [29]. Denne grænse er sat ud fra manglende kendskab til eventuelle bivirkninger ved en daglig dosis af folinsyretilskud på 1-5 mg. Risikoen for progression af neurologiske symptomer ved B₁₂-vitaminmangel som resultat af folinsyretilskud anses som værende den værst tænkelige mulige bivirkning. Forfatterne af rapporten har kun kunnet finde studier, hvor man har påvist, at disse symptomer forekommer efter indtag af 5 mg folinsyre dagligt.

NUVÆRENDE DANSKE ANBEFALINGER

I Danmark er der gjort forskellige tiltag til primær og sekundær forebyggelse af medfødte misdannelser herunder NTD.

Primær profylakse: Sundhedsstyrelsen (SST) har siden 1997 anbefalet kvinder at tage et tilskud af 0,4 mg folinsyre fra minimum en måned før planlagt konception til og med de første 12 uger af graviditeten (Figur 2). Kvinder, hvis foster er i høj risiko for at få NTD (kvinden selv/mand har NTD, tidligere graviditet med NTD, kvinder med epilepsi), anbefales en daglig dosis på 5 mg i samme periode.

Sekundær profylakse: Alle gravide kvinder i Danmark tilbydes nakkefoldsskanning af fosteret ved gestationsalder fra 11 + 3 til 13 + 6 og misdannelsesskanning i andet trimester (19-20 uger), hvor NTD kan opdages.

Landsdækkende oplysningskampagner

Der har over en årrække været foranlediget flere kampagner om folinsyreprofylakse til gravide og kvinder, der ønsker at opnå graviditet (Figur 3).

Der er ikke foretaget evaluering af SST’s kampagne om folinsyre fra 2008, og der er for nuværende ikke planlagt fremtidige kampagner om folinsyreprofylakse hos gravide.

I et stort dansk studie har man undersøgt effekten
af oplysningskampagner på 19.989 kvinders indtag af folinsyre [30]. Man fandt en stigning i komplians blandt kvinder med planlagt graviditet fra 10-15% før kampagnerne til 20-25% kort tid efter kampagnerne.

I 2003 udgav Fødevaredirektoratet rapporten »Folat og neuralrørsdefekter – skal kosten beriges?«. I rapporten konkluderes det: »Hverken berigelse eller oplysning om brug af kosttilskud kan forventes at forebygge alle tilfælde af NTD eller for den sags skyld at forebygge alle de tilfælde af NTD, som er relateret til folatstatus. Begge strategier vil dog være økonomisk rentable, da forebyggelse af blot få alvorlige tilfælde årligt rigeligt vil kunne dække udgifterne i forbindelse med berigelse eller oplysning samt til opfølgning/evaluering af effekten« [8].

KONKLUSION

NTD rammer 60-70 fostre i Danmark hvert år. Man ved, at perikonceptionelt folinsyretilskud til kvinder nedsætter risikoen for udvikling af NTD hos fosteret. Den gældende anbefaling til danske kvinder lyder på 0,4 mg folinsyre dagligt fra minimum én måned før planlagt konception til og med de første 12 uger af graviditeten. Undersøgelser, inklusive en ny dansk [13], har dog vist, at kun få kvinder følger disse anbefalinger, også selvom de kender til anbefalingerne inden graviditeten.

Mange lande har indført berigelse af kosten med folinsyre med lavere forekomst af NTD og økonomiske fordele som følge heraf. I Danmark er det sidst blevet vurderet, om folinsyreberigelse af kosten skulle indføres, i 2003.

Da der ikke er effekt som ønsket af de nuværende anbefalinger, er der brug for yderligere og mere intensive tiltag i forebyggelsen af NTD i Danmark.

Et løsningsforslag kunne være at indføre obligatorisk berigelse af mel eller morgenmadsprodukter med folinsyre svarende til, at en gennemsnitsdansker fik et dagligt indtag på 0,1 mg folinsyre dagligt. Hvis man antager, at de, der spiser mest folinsyreberiget kost, får ca. dobbelt så meget folinsyre pr. dag som en gennemsnitsdansker, vil en gravid kvinde sjældent komme op over den nuværende tolerable upper limit på 1 mg/dag, hvis hun dagligt også får 0,4 mg folinsyre fra både kost og tilskud.

Vi foreslår, at SST revurderer anbefalingerne vedrørende folinsyreprofylakse til gravide i forebyggelsen af NTD. Vi opfordrer til, at Fødevarestyrelsen på ny gennemgår evidensen angående folinsyreberigelse af kosten. Erfaringer fra andre lande, hvor man gennem en lang årrække har beriget kosten med folinsyre, er oplagte at bruge. Monitorering af befolkningens erytrocytfolatniveau synes at være en god markør for effekten af nye tiltag.

Korrespondance: Anne Katrine Holflod Friberg, Gynækologisk/obstetrisk Afdeling, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev.
E-mail: katrine.friberg@gmail.com

Antaget: 8. januar 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 9. marts 2015

Interessekonflikter: ingen.